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來源：浮米網(wǎng)??? 2015-04-10

沉默許久的禮來Galunisertib(LY2157299)又上頭條了帮哈，繼年初搭上默沙東的明星藥物PD-1單抗nivolmab做聯(lián)合治療后，本月又成功拿下國(guó)內(nèi)臨床批件膊许。從2013年12月報(bào)批到現(xiàn)在述暂，僅耗時(shí)15月時(shí)間，在國(guó)內(nèi)新藥審評(píng)速度慢和跨國(guó)藥企賄賂門的背景下蔓姚，實(shí)屬不易蟋扩。

Galunisertib是是激酶抑制劑毛围，作用于TGF-β受體Ⅰ（TGFβRⅠ欲堪，也叫ALK5）约绒。在腫瘤治療中馁言，TGF-β是一個(gè)讓人又愛又恨的怪胎，在不同的情況下分別發(fā)揮著腫瘤抑制和腫瘤促進(jìn)的作用痛主。TGF-β在晚期腫瘤中高表達(dá)群骂，參與調(diào)節(jié)腫瘤的EMT，在腫瘤浸潤(rùn)蚂芹、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用谱聂。例如在經(jīng)典的TGFβ-TβR-Smads通路中，TGF-β激活TGFβⅠ氧液，TGFβRⅠ磷酸化下游 R-Smads (Smad2和Smad3)跟媚，R-Smads與 Co-smad (smad4)結(jié)合，形成復(fù)合體后進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)聚集沧仿，進(jìn)而影響轉(zhuǎn)錄與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)；另一條經(jīng)典的通路是TGFβ-TβR-TAB1/TAK1-MKK3-p38甫题。除了這兩條通路外馁筐，TGF-β還能通過TRAF6，PI3K/AKT通路等影響Snail1/2坠非、Slug敏沉、ZEB1/2和HMGA2等轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，促進(jìn)EMT炎码。此外盟迟，TGF-β能通過影響腫瘤的微環(huán)境來促進(jìn)或抑制腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。這些都表明TGFβR是一個(gè)潛在的腫瘤治療靶點(diǎn)潦闲。但另一方面攒菠， TGF-β還可以通過誘導(dǎo)4EBP1和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）抑制劑（p15、p21和p57）的表達(dá)來抑制細(xì)胞增殖歉闰。所以到底要不要抑制TGF-β來治療腫瘤辖众，一直存在爭(zhēng)論。

由于這些爭(zhēng)議和敬，靶向該通路的藥物的研究一直不被看好凹炸，處于臨床階段的靶向TGF-β的抗癌藥物研發(fā)很少，目前在研的除了Galunisertib外肚乓，還有MedPacto公司TEW-7197的运诺。就Galunisertib而言，在體外實(shí)驗(yàn)中案帆，Galunisertib雖然不會(huì)引起腫瘤細(xì)胞凋亡幢垮，但能抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。同時(shí)寨铸，在腫瘤細(xì)胞中上皮細(xì)胞鈣黏蛋白表達(dá)增強(qiáng)队屋，此外拱屈，Galunisertib還抑制腫瘤細(xì)胞向血管內(nèi)滲。在治療肝癌患者的2期臨床實(shí)驗(yàn)中卵手，經(jīng)Galunisertib治療鸦贩，約23%的患者血清中甲胎蛋白 (α-fetoprotein，AFP) 水平較下降20%以上诫列。這些患者與無AFP應(yīng)答反應(yīng)的患者相比垄怯，腫瘤進(jìn)展較慢且生存期更久，而且在這些患者體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞鈣黏蛋白表達(dá)增強(qiáng)剂东，這說明Galunisertib可以通過抑制TGF-β信號(hào)通路來調(diào)節(jié)EMT迂卢，從而抑制肝癌進(jìn)展。

今年年初桐汤，Galunisertib和默沙東的PD-1新藥nivolmab開展聯(lián)合治療而克，重新把Galunisertib和TGF-β拉回了眾人的視線，如臨床試驗(yàn)?zāi)苋〉贸晒φ?/span>TGF-β可能成為新的受關(guān)注的抗腫瘤靶點(diǎn)≡逼迹現(xiàn)在，Galunisertib在國(guó)內(nèi)從報(bào)批到拿到臨床批件拣度，只花了1年3個(gè)月時(shí)間碎绎，說明了禮來在國(guó)內(nèi)注冊(cè)申報(bào)的實(shí)力。這次的臨床申報(bào)是單藥而不是和PD-1聯(lián)用抗果，可能是Galunisertib的骨髓增生或肝癌三期多中心臨床筋帖。鑒于國(guó)內(nèi)肝癌的高發(fā)病率和目前藥物治療效果不佳，如果Galunisertib能在肝癌的臨床試驗(yàn)中取得成功冤馏，也是一大突破日麸。

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