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一、藥物臨床試驗(yàn)中臨床藥理學(xué)研究的基本任務(wù)

藥物臨床試驗(yàn)中臨床藥理學(xué)研究的基本任務(wù)是荞亩，要應(yīng)用符合法律和倫理要求的當(dāng)前最佳科技手段拼卵，提供臨床藥理學(xué)和生物藥劑學(xué)數(shù)據(jù)，支持藥物在新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）和新藥上市申請(qǐng)（NDA）過程中安全性和有效性的評(píng)估。研究?jī)?nèi)容包括藥物對(duì)人體的效應(yīng)（藥效學(xué)和不良反應(yīng)）蒙便、人體對(duì)藥物的處置（藥動(dòng)學(xué)）贫巴、劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系、藥物相互作用晨墓、特殊人群的臨床藥理學(xué)稽羔、藥物基因組學(xué)、定量藥理學(xué)與統(tǒng)計(jì)分析等唐片。在不同臨床試驗(yàn)階段丙猬，臨床藥理學(xué)的研究任務(wù)和內(nèi)容又各不相同。為便于敘述费韭，本文將臨床試驗(yàn)分為早期臨床試驗(yàn)階段（I~IIa）和后期臨床試驗(yàn)階段(IIb~IV)茧球。

二庭瑰、早期藥物臨床試驗(yàn)中臨床藥理學(xué)研究

早期（I~IIa）臨床試驗(yàn)，幾乎全部是臨床藥理學(xué)相關(guān)研究工作袜腥。早期臨床試驗(yàn)见擦，承接藥物非臨床研究（主要指毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)羹令、藥效動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)）的結(jié)果鲤屡，轉(zhuǎn)化到人體中開展耐受性試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)和藥效動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)福侈。其主要目的在于：1）對(duì)非臨床研究的動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行概念驗(yàn)證（Proof of Concept）酒来，并分析人和動(dòng)物的種屬差異；2）初步評(píng)估藥物在人體上的安全性和有效性肪凛，做出是否繼續(xù)研發(fā)的決策详鲜；3）若繼續(xù)研發(fā)，為后期臨床試驗(yàn)優(yōu)化出能夠平衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)的劑量和給藥方案邦霸。

2.1首次人體試驗(yàn)劑量的選擇

首次人體試驗(yàn)是創(chuàng)新藥物研發(fā)過程中的重要里程碑之一丹蛀。在物種差異尚未完全明確的情況下，本試驗(yàn)是安全性風(fēng)險(xiǎn)最高的一個(gè)臨床試驗(yàn)幕封。因而在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和具體實(shí)施上要格外慎重春陆。最大推薦起始劑量的具體算法可參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)的指導(dǎo)原則[2-4]。最大劑量是根據(jù)動(dòng)物毒性試驗(yàn)的結(jié)果或同類產(chǎn)品應(yīng)用的劑量來確定铁磕，應(yīng)起碼相當(dāng)于或略高于擬臨床常用劑量的高限怠写。

2.2耐受性試驗(yàn)

耐受性試驗(yàn)通常為非治療目的的，其可能在健康志愿者或者某類患者中進(jìn)行剖宪。從倫理學(xué)和科學(xué)性方面考慮竟恩，具有潛在毒性藥物（如細(xì)胞毒性藥物）的耐受性試驗(yàn)，通常選擇患者作為研究對(duì)象雨晃。進(jìn)行耐受性試驗(yàn)時(shí)伸坑，結(jié)合開展藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)行，可以獲得更多的安全性方面的暴露量-效應(yīng)關(guān)系信息躺刷。試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)包括受試者一般狀況分析蠢涝，如用藥前后的癥狀、體征阅懦、實(shí)驗(yàn)室檢查，要說明各劑量組各項(xiàng)觀察指標(biāo)結(jié)果徘铝、毒性反應(yīng)結(jié)果及原因分析耳胎，最后得出結(jié)論：如耐受劑量、毒性反應(yīng)惕它。

目前我國(guó)新藥研發(fā)過程中對(duì)心臟安全性評(píng)估的關(guān)注不足怕午，開展的全面 QT/QTc(TQT)試驗(yàn)較少废登，研究技術(shù)和數(shù)據(jù)質(zhì)量與國(guó)外存在差距。建議在非臨床或臨床試驗(yàn)階段郁惜，根據(jù)獲得的QT/QTc延長(zhǎng)結(jié)果堡距，進(jìn)行獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，決策是否進(jìn)行TQT試驗(yàn)[5]兆蕉。

2.3臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究

臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的一般要求參見相關(guān)指導(dǎo)原則[6]羽戒。早期臨床試驗(yàn)，通常在健康受試者中進(jìn)行下列研究：1)單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究虎韵；2)多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究巷况；3）如口服制劑需進(jìn)行進(jìn)食影響研究；4）人體藥物代謝物確證扣飘、生物轉(zhuǎn)化诵捏、物質(zhì)平衡、代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)及生物活性等研究杀蝌；5）對(duì)于僅在人體中出現(xiàn)的代謝產(chǎn)物罕鞭，或人體中代謝產(chǎn)物水平遠(yuǎn)高于已知或已進(jìn)行評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種屬中的水平時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)行非臨床安全性評(píng)價(jià)[7]咖播；6）完善與藥代相關(guān)體外研究[8, 9]驴嚣，如：血漿蛋白結(jié)合率，藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的表型款野、抑制和誘導(dǎo)等妙声；7）完善遺傳多態(tài)性與藥物基因組學(xué)相關(guān)體外研究[10]。

目前我國(guó)的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究申報(bào)資料侮增，多數(shù)僅完成單次給藥年铝、多次給藥和食物影響的研究。而第4）~7）項(xiàng)下的研究未進(jìn)行或者不完善月腋。希望能引起申請(qǐng)人和研究機(jī)構(gòu)的重視蟀架，在今后研究中予以加強(qiáng)。申請(qǐng)人應(yīng)加大研究投入榆骚，研究機(jī)構(gòu)應(yīng)提升研究水平片拍，審評(píng)部門逐步提高相關(guān)要求。

2.4臨床藥效動(dòng)力學(xué)研究

藥效動(dòng)力學(xué)可以是獨(dú)立的試驗(yàn)妓肢，但更多采用藥代動(dòng)力學(xué)-藥效動(dòng)力學(xué)（PK-PD）結(jié)合模型進(jìn)行研究捌省，通常在Ib、IIa階段選擇在目標(biāo)適應(yīng)癥患者中進(jìn)行碉钠。因目標(biāo)適應(yīng)癥患者的疾病狀態(tài)可能對(duì)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生重要影響纲缓，通常同時(shí)進(jìn)行目標(biāo)適應(yīng)癥患者的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)研究。研究項(xiàng)目包括單次給藥和／或多次給藥的PK-PD研究喊废，也可采用群體藥代動(dòng)力學(xué)研究方法[11]祝高。

進(jìn)行藥效動(dòng)力學(xué)研究時(shí)栗弟，需重點(diǎn)考慮所選擇的效應(yīng)終點(diǎn)（即臨床終點(diǎn)、或替代終點(diǎn)工闺、生物標(biāo)記物）的基礎(chǔ)及測(cè)定方法乍赫。選擇效應(yīng)終點(diǎn)時(shí)，通澄仓颍考慮以下因素：1）與疾病的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)程的相關(guān)性杭恩；2）與藥物作用機(jī)制的相關(guān)性；3）檢測(cè)方法的可行性铲苹。效應(yīng)終點(diǎn)可以選擇一個(gè)或多個(gè)彰饭，但多個(gè)效應(yīng)終點(diǎn)可以提供更大的信息量。既可以選擇有效性終點(diǎn)镐刽，也可以選擇安全性終點(diǎn)肤贮。

2.5劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系[12,13]

劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系是確定藥物安全性和有效性的關(guān)鍵，是探索確定劑量汪阱、劑型搭艺、給藥途徑、給藥方案的依據(jù)瘟甩。早期臨床試驗(yàn)階段啤兆，統(tǒng)籌研究和考慮安全性方面和有效性方面的暴露量-效應(yīng)關(guān)系，才能為后續(xù)的臨床試驗(yàn)推薦出合理的劑量范圍和給藥方案询崇。因此桶棍，暴露量-效應(yīng)關(guān)系研究是早期臨床藥理研究的核心。

劑量（含給藥途徑）與暴露量（血藥濃度等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)）間的關(guān)系（線性或非線性性宏、長(zhǎng)期給藥時(shí)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)隨時(shí)間的變化等）研究技術(shù)已經(jīng)比較成熟群井。藥理效應(yīng)（藥效學(xué)參數(shù)）的大小和效應(yīng)部位的藥物濃度直接相關(guān)，而暴露量（藥動(dòng)學(xué)參數(shù)）通常采用血藥濃度毫胜，所以暴露量-效應(yīng)的關(guān)系比較復(fù)雜书斜。與血藥濃度相比，臨床測(cè)量的藥理效應(yīng)的發(fā)生時(shí)間通常是滯后的或者持續(xù)的酵使，使得暴露量-效應(yīng)存在偏移量荐吉。根據(jù)研究的目的和所做的測(cè)量，暴露量-效應(yīng)的關(guān)系可以在穩(wěn)態(tài)口渔、不考慮隨著時(shí)間延長(zhǎng)暴露量-效應(yīng)的波動(dòng)的影響下獲得样屠，也可以探究在給藥間期或者單次給藥后不同時(shí)間的血藥濃度和效應(yīng)。近年來以PK-PD建模與模擬為代表的定量藥理學(xué)發(fā)展很快缺脉，出現(xiàn)了一些較為成熟的商業(yè)化建模軟件瞧哟，在暴露量-效應(yīng)關(guān)系研究和劑量探索中得到廣泛應(yīng)用 [14-16]。

2.6 分析部分

本部分具體內(nèi)容參見相關(guān)指導(dǎo)原則[17]枪向。分析方法建立時(shí)勤揩，應(yīng)該考慮如下問題：1）需要采集什么樣的生物樣本？血液糠牍、尿液产掂、糞便、淚液和其它特殊生物樣本卑我。2）要測(cè)定哪些成分辅及？原型藥物、代謝物桌强、生物標(biāo)記物朴蛔、藥物抗體等。3）測(cè)定對(duì)象是游離藥物浴营、血漿蛋白結(jié)合藥物盼靠、還是總藥物？4）選擇什么分析方法磁不？色譜法曹略、免疫法、微生物法和其它分析方法贬池，以及相應(yīng)的生物樣本的處理方法等踢故。5）內(nèi)源性物質(zhì)的基線扣除方法。

分析方法驗(yàn)證時(shí)惹苗，要考察：1）選擇性（和基質(zhì)效應(yīng)）殿较；2）準(zhǔn)確度、精密度桩蓉；3）提取回收率淋纲；4）標(biāo)準(zhǔn)曲線（工作范圍、濃度-響應(yīng)關(guān)系及曲線擬合技術(shù)触机、質(zhì)控樣品）帚戳；5）靈敏度（定量下限）；6）重現(xiàn)性儡首；7）穩(wěn)定性片任； 8）有時(shí)還要考察稀釋因子和殘留效應(yīng)等。生物樣本分析時(shí)蔬胯，應(yīng)制定質(zhì)控計(jì)劃和數(shù)據(jù)接受標(biāo)準(zhǔn)对供。每個(gè)分析批都要新建標(biāo)準(zhǔn)曲線，并合理穿插質(zhì)控樣品氛濒。部分樣本要進(jìn)行重復(fù)測(cè)定产场。分析實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該建立嚴(yán)格的質(zhì)量管理體系和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），確保分析方法和檢測(cè)數(shù)據(jù)的重現(xiàn)性和真實(shí)性软动。

三惧梦、后期藥物臨床試驗(yàn)中臨床藥理學(xué)研究

在后期（IIb~IV）臨床試驗(yàn)階段奶堵，仍要繼續(xù)進(jìn)行臨床藥理學(xué)相關(guān)研究工作，包括特殊人群的臨床藥理學(xué)研究眶侣、藥動(dòng)學(xué)相互作用研究和藥效學(xué)相互作用研究啸业。其主要目的在于：1）研究?jī)?nèi)在因素（年齡，性別夷著，種族宿柜，體重，身高望星，疾病霹补，遺傳多態(tài)性，懷孕和器官功能障礙等）和外在因素（藥物浸萤、草藥十匆、飲食、吸煙和飲酒等）對(duì)暴露量（和/或效應(yīng)）的影響漱竖；2）評(píng)價(jià)這些暴露量的變異對(duì)有效性或安全性的影響禽篱；3）根據(jù)我們所了解的暴露-效應(yīng)關(guān)系和變異情況，針對(duì)每個(gè)因素調(diào)整劑量和給藥方案馍惹。如果不根據(jù)暴露-效應(yīng)關(guān)系調(diào)整給藥方案躺率，描述調(diào)整依據(jù)。

3.1 特殊人群的臨床藥理學(xué)研究

特殊人群的內(nèi)在因素通常會(huì)對(duì)藥物的暴露和效應(yīng)帶來變異万矾，這些變異又會(huì)影響藥物的有效性和安全性悼吱。臨床試驗(yàn)中，需要這些研究結(jié)果來調(diào)整對(duì)于特殊人群的劑量和給藥方案良狈，并形成說明書信息后添。主要按照相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行以下特殊人群的研究：1）老人[18,19]； 2）兒童[20,21]; 3）性別[22];4）人種[23,24]薪丁；5）腎功能損害[25,26]遇西；6）肝功能損害[27,28]；7）藥物基因組學(xué)相關(guān)臨床研究[10]严嗜；8）懷孕[29]和哺乳期[30]粱檀；9）對(duì)藥物的有效性效和安全性評(píng)價(jià)很重要的其它人體因素。

3.2 藥物相互作用研究

患者的聯(lián)合用藥（藥物漫玄、草藥）或者生活習(xí)慣（飲食牙饲、吸煙和飲酒）等外在因素，通常會(huì)給藥物的暴露和效應(yīng)帶來變異猬笑。這些變異也會(huì)影響藥物的有效性和安全性舀鼎。臨床試驗(yàn)中，通常需要進(jìn)行藥物相互作用研究，提出相應(yīng)的劑量調(diào)整方案园桑。通陈筮洌考慮進(jìn)行下列因素的臨床相互作用研究[8,9]：1）有體外藥動(dòng)學(xué)相互作用研究基礎(chǔ)的體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)相互作用。通乘耍考慮：藥物是否是CYP酶的底物稽橱？代謝是否受遺傳影響？藥物是否是CYP酶的抑制劑和/或誘導(dǎo)劑砂猿？藥物是否是P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物和/或抑制劑？是否有其它的代謝/轉(zhuǎn)運(yùn)途徑耙屹，是否是重要途徑铲醉？2）說明書中明確與其它藥物合并用藥，以及其它可能會(huì)給予目標(biāo)患者人群的聯(lián)合用藥抗俄。這些藥物之間的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)相互作用需要評(píng)估脆丁。

四、結(jié)語

綜上所述动雹，早期臨床試驗(yàn)中臨床藥理學(xué)研究的核心是統(tǒng)籌研究安全性方面和有效性方面的暴露量-效應(yīng)關(guān)系槽卫，為后續(xù)的臨床試驗(yàn)推薦出適合一般患者人群的劑量范圍和給藥方案；后期臨床試驗(yàn)中臨床藥理學(xué)研究則是研究特殊人群和聯(lián)合用藥等特殊情況下暴露量-效應(yīng)關(guān)系的變異胰蝠，推薦相應(yīng)的劑量調(diào)整方案歼培。

由于臨床藥理學(xué)的復(fù)雜性和各適應(yīng)癥專業(yè)的特殊性，系統(tǒng)性的提出臨床藥理學(xué)研究思路確實(shí)有一些困難茸塞。以上關(guān)于早期和后期的各項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究躲庄，通常都要求在上市前完成，一些研究?jī)?nèi)容也可以在上市后進(jìn)一步完善钾虐。各項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究可以在臨床試驗(yàn)總體策略和階段性目標(biāo)的框架下靈活調(diào)整安排噪窘，為藥物研發(fā)決策、說明書信息的形成與完善效扫、藥物的上市申請(qǐng)和指導(dǎo)臨床合理用藥等提供臨床藥理學(xué)的科學(xué)依據(jù)倔监。

當(dāng)前，國(guó)際上臨床藥理學(xué)研究的相關(guān)指導(dǎo)原則體系已經(jīng)比較完善计侯。我國(guó)臨床藥理學(xué)研究水平還具有較大的提升空間帝畸。在這種情況下，希望監(jiān)管部門凭衩、企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)共同努力脏诈，學(xué)習(xí)借鑒國(guó)外先進(jìn)成果，迅速提升我國(guó)的臨床藥理學(xué)研究水平慌位，為我國(guó)創(chuàng)新藥物的研發(fā)貢獻(xiàn)力量锯政。

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