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醫(yī)藥創(chuàng)新說(shuō)第二期|藥品注冊(cè)分類（化學(xué)藥藤门、生物制品）及申報(bào)資料要求互動(dòng)問(wèn)答摘要: 協(xié)會(huì)活動(dòng) 中國(guó)藥促會(huì) 2020-04-20 7682

2020年4月17日下午阀溶，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心藥理毒理學(xué)部王慶利部長(zhǎng)應(yīng)邀來(lái)到醫(yī)藥創(chuàng)新說(shuō)，就新版《藥品注冊(cè)管理辦法》配套 “藥品注冊(cè)分類（化學(xué)藥实胸、生物制品）及申報(bào)資料要求”的核心要點(diǎn)思考做了精彩分享，并就業(yè)界普遍關(guān)注的藥品注冊(cè)分類與藥理毒理研究等技術(shù)要求熱點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行了解答尿欲。

應(yīng)網(wǎng)上聽眾要求山憨，現(xiàn)將互動(dòng)問(wèn)答主要內(nèi)容摘要如下拾给。

受到疫情影響，當(dāng)前很多證明文件公證無(wú)法開展允青，一些機(jī)構(gòu)提供公證的真實(shí)性也無(wú)從驗(yàn)證橄碾。是否可以取消對(duì)證明文件的公證要求?

答：新冠疫情發(fā)生以來(lái)，一些常規(guī)情況下很容易開展的工作颠锉，現(xiàn)在做起來(lái)比較困難法牲。對(duì)此，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局和藥品審評(píng)中心已經(jīng)在研究疫情下此類問(wèn)題的處理措施足贴，以盡量減少大家不必要的暴露牡泡。證明性文件等資料何時(shí)提交、怎么提交哮寨，相關(guān)規(guī)定近期將會(huì)發(fā)布尔产。

不改變適應(yīng)癥的改良型新藥，是否可以免除臨床前病理模型藥效研究瞎遗？

答：這要看藥物藥效是如何發(fā)揮的每此，只要作用靶點(diǎn)和機(jī)制沒(méi)有變化、活性化合物相同截纹，大多數(shù)不改變適應(yīng)癥的情況形维，動(dòng)物有效性實(shí)驗(yàn)不需要重復(fù)再做。但是一些特殊情況下贬屹，比如通過(guò)新的技術(shù)手段改變已上市產(chǎn)品在體內(nèi)的分布或是改變了給藥途徑齿喧，使得體內(nèi)暴露的物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生改變，就可能需要去探索改變帶來(lái)的安全性和有效性的變化相贺。比如轻欣，由注射劑改成口服制劑，注射劑是以藥物原形直接暴露在體內(nèi)肃弟，但改成口服制劑后有可能經(jīng)過(guò)胃腸道代謝而改變其體內(nèi)的物質(zhì)基礎(chǔ)玷室，此時(shí)就可能需要藥代及相關(guān)研究的支持，如果物質(zhì)基礎(chǔ)沒(méi)有變化笤受，只是體內(nèi)暴露量發(fā)生變化穷缤，藥效學(xué)就不用去太多考慮。

境外已上市改劑型藥品未獲批歐美日發(fā)達(dá)國(guó)家參比制劑的，國(guó)內(nèi)申報(bào)同品種是按改良型新藥申報(bào)還是仿制藥申報(bào)津肛？

答：國(guó)外已經(jīng)有上市產(chǎn)品的章喉，目前可以按照仿制提交申報(bào)；國(guó)外已經(jīng)上市產(chǎn)品能否被認(rèn)定為參比制劑身坐，要根據(jù)我國(guó)相關(guān)程序確定秸脱。

體內(nèi)經(jīng)酯酶迅速代謝為已上市活性分子的前藥，可按照2類改良型新藥申報(bào)嗎部蛇？

答：不必糾結(jié)是按目前的1類創(chuàng)新藥還是2類改良型新藥申報(bào)摊唇，其所需要開展的研究都是一致的。上述前藥類產(chǎn)品涯鲁，若在體內(nèi)可全部迅速代謝為所需目標(biāo)化合物巷查，安全有效性研究橋接原有研究?jī)?nèi)容，但也需要考慮原形可能的安全性用兵、有效性問(wèn)題神肖；個(gè)人建議，屬于新分子化合物的按照1類申報(bào)晴顷。

臨床試驗(yàn)期間可能進(jìn)行多次變更叶偶，按照新版注冊(cè)管理辦法41條規(guī)定，補(bǔ)充申請(qǐng)不進(jìn)行原輔料包材關(guān)聯(lián)審評(píng)订搏，只在提交上市注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)開展關(guān)聯(lián)審評(píng)锯运？

答：按照新版《藥品注冊(cè)管理辦法》第41條規(guī)定，在提交上市注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)關(guān)聯(lián)框辞。

臨床試驗(yàn)同步開發(fā)多個(gè)適應(yīng)癥的蛔颖，臨床期間藥學(xué)變更與各個(gè)適應(yīng)癥均關(guān)聯(lián)可否只提交一個(gè)補(bǔ)充申請(qǐng)？

答：目前有些產(chǎn)品的確開發(fā)了多個(gè)適應(yīng)癥缤媒，比如免疫抑制劑政拾，即可用于腫瘤和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，也可用于一些消化系統(tǒng)疾病治療岔冯。但是贸桶，在藥品審評(píng)中心上述類別適應(yīng)癥由不同團(tuán)隊(duì)審評(píng)。如果提交的藥學(xué)變更信息只關(guān)聯(lián)一個(gè)適應(yīng)癥桌肴，可能有部分審評(píng)人員看不到變更信息皇筛。建議臨床期間藥學(xué)變更涉及多個(gè)適應(yīng)癥的，可提交一個(gè)補(bǔ)充申請(qǐng)坠七，后續(xù)其他適應(yīng)癥的申報(bào)過(guò)程中詳細(xì)說(shuō)明已經(jīng)提交的補(bǔ)充申請(qǐng)及其結(jié)果水醋。我們藥品審評(píng)系統(tǒng)比較完善，能夠根據(jù)所提供信息查詢到相關(guān)產(chǎn)品審評(píng)情況彪置。但是拄踪，是否可以只提交一個(gè)補(bǔ)充申請(qǐng)蝇恶，還要遵循藥品注冊(cè)的相關(guān)規(guī)定。

國(guó)外引進(jìn)項(xiàng)目要求直接用中文撰寫CTD資料惶桐，可否直接提交中文CTD資料和英文（原文）研發(fā)生產(chǎn)相關(guān)附件撮弧？

答：對(duì)于國(guó)外引進(jìn)項(xiàng)目，如果已有英文CTD姚糊，應(yīng)該同時(shí)提交中文與英文CTD資料贿衍；如果尚未形成CTD，可以直接撰寫中文CTD猎之，研究報(bào)告使用中文，英文報(bào)告作為附件乐跺。

抗腫瘤小分子新藥提交 IND申請(qǐng)時(shí)鹃远，已經(jīng)開展了腫瘤模型的小鼠組織分布研究，還需要進(jìn)行正常嚙齒動(dòng)物的體內(nèi)組織分布研究么症忽？

答：小分子藥物在哪個(gè)動(dòng)物種屬做組織分布研究嚎闹，需根據(jù)產(chǎn)品特性確定。如果小鼠模型研究能夠顯示出它的分布特征牙晰，為尋找藥物作用靶器官暂臀、促進(jìn)藥物開發(fā)提供了有用信息，可以不再做其它類動(dòng)物體內(nèi)組織分布研究较谣。另外帐扯，免疫缺陷動(dòng)物模型是否與患者匹配也是判斷是否需要開展補(bǔ)充研究的重要因素。此類補(bǔ)充研究可以在藥物臨床研究期間進(jìn)行趾赡，不影響藥物臨床試驗(yàn)整體進(jìn)程赴辨。

今年5月開始采用ICH S部分指導(dǎo)原則后，1類小分子化藥IND 是否可以不開展GLP 條件下的單次給藥的毒性試驗(yàn)好勤？

答：根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于適用《S1A：藥物致癌性試驗(yàn)必要性指導(dǎo)原則》等13個(gè)國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)指導(dǎo)原則的公告(2019年第89號(hào))規(guī)定捣域，自2020年5月1日起，新開始的非臨床研究要遵從ICH S 的13個(gè)非臨床指導(dǎo)原則宴合，雖然ICH M3不在實(shí)施范圍內(nèi)焕梅，但相關(guān)原則可以適用，比如對(duì)于急性毒性信息的相關(guān)描述卦洽，急性毒性信息可以在多個(gè)條件下贞言、從多個(gè)試驗(yàn)里獲取相應(yīng)信息。

改良型創(chuàng)新藥需要明顯的臨床優(yōu)勢(shì)阀蒂，新的分類申報(bào)要求是否會(huì)對(duì)于明顯臨床優(yōu)勢(shì)進(jìn)行詳細(xì)的界定說(shuō)明蜗字？

答：化學(xué)藥新注冊(cè)分類的改良型新藥需要具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)。比如提問(wèn)中說(shuō)到的一天2次改成一次1次的緩釋制劑脂新，像降血壓藥物挪捕，一天兩次給藥可能峰谷效應(yīng)明顯粗梭，對(duì)血壓平穩(wěn)控制不力，改成緩釋以后血藥濃度維持可能更平穩(wěn)级零，對(duì)平穩(wěn)控制血壓更有益断医。明顯臨床優(yōu)勢(shì)的標(biāo)準(zhǔn)是一個(gè)很復(fù)雜的問(wèn)題，已經(jīng)進(jìn)行了多次討論并形成了初步意見淤汽，將會(huì)與業(yè)界做進(jìn)一步的交流葡谅。

某抗腫瘤小分子新藥，臨床用法是每周一次卸能、連續(xù)使用三周括柿、然后間隔一周，除了要開展單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)（PK）研究以外延坡，還需要進(jìn)行連續(xù)7天的PK研究么饲丢？是否可以根據(jù)臨床給藥方式和間隔設(shè)計(jì)重復(fù)給藥PK研究？

答：目前舵博，對(duì)采用間隔一周或者間隔一個(gè)月用藥方案的蜻弧，需要視產(chǎn)品特性決定進(jìn)行哪些試驗(yàn)，并沒(méi)有固定的要求蟆盖。如果臨床試驗(yàn)中采用這種連續(xù)用藥方案的吓挣，可根據(jù)擬臨床用法開展多次給藥試驗(yàn)，提示多次給藥時(shí)的體內(nèi)行為特征多梦。

新的藥品注冊(cè)管理辦法取消了進(jìn)口藥的概念奄础，取而代之是境外生產(chǎn)的概念。是否意味著申報(bào)分類將取消了5類的申報(bào)分類劳吠？

答：目前并末明確要取消化學(xué)藥品進(jìn)口注冊(cè)5類荆隘。縱觀歷次注冊(cè)管理辦法涉及的多種分類方法赴背，任何一種注冊(cè)分類方式都有它的長(zhǎng)處或者弊端椰拒，我們很難通過(guò)一個(gè)注冊(cè)分類方式涵蓋出現(xiàn)的所有問(wèn)題，還需要采取其他配套措施予以配合使用或者補(bǔ)充凰荚。

前面分享中提到需要提交全部非臨床及臨床試驗(yàn)的資料燃观，這是針對(duì)特定適應(yīng)癥的吧？我們?cè)诰惩饽壳坝袃蓚€(gè)適應(yīng)癥在開發(fā)便瑟，在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)其中一個(gè)適應(yīng)癥是否需要提交另一個(gè)適應(yīng)癥相關(guān)的臨床研究報(bào)告缆毁？

答：比如兩個(gè)適應(yīng)癥相關(guān)性較低，針對(duì)一個(gè)適應(yīng)癥開展研究的有效性信息意義不是太大到涂，但安全性信息對(duì)于保護(hù)另一個(gè)適應(yīng)癥受試者的安全性還是非常必要的脊框。

1類化藥新藥的降解雜質(zhì)超出ICHQ3B界定限度，分子量大的聚合體幾乎不吸收践啄，是否需要單獨(dú)做重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)浇雹？如果做1個(gè)月是否充分沉御？是否有必要做3個(gè)月的？

答：雜質(zhì)存在對(duì)藥物安全和有效性的影響依筝，特別是雜質(zhì)限度設(shè)定是一個(gè)涉及多專業(yè)芋甸、非常復(fù)雜的過(guò)程，僅靠藥學(xué)和藥理毒理的某一個(gè)研究有時(shí)很難做到剪莲。目前來(lái)看谬咽，最敏感、精確众新、便捷的方式還是對(duì)雜質(zhì)的化學(xué)分析麸癌。動(dòng)物毒理試驗(yàn)屬于生物學(xué)試驗(yàn)，本身具有不敏感性和較大的變異性弄袜，除非一個(gè)雜質(zhì)毒性非常大性躬，否則通過(guò)使用含有1%或者5%該雜質(zhì)的受試物進(jìn)行重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，并不能顯示出安全性的差異磨慷。所以支礼，通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)確定雜質(zhì)限度并不可取把奢。

細(xì)胞治療/基因治療產(chǎn)品試驗(yàn)項(xiàng)目與化學(xué)藥品有很大的不同薇痛，例如藥代沒(méi)有ADME而是細(xì)胞的植入、分化什湘、留存等长赞，此外還有脫靶等內(nèi)容，如何使用CTD格式闽撤？

答：對(duì)于細(xì)胞和基因治療這類新興技術(shù)產(chǎn)品得哆，其ADME過(guò)程如何計(jì)算，確實(shí)是一個(gè)比較復(fù)雜的問(wèn)題哟旗。但是如果將細(xì)胞或者基因看作一種物質(zhì)或一個(gè)整體贩据，它在體內(nèi)的分布、消除等應(yīng)該與小分子化藥闸餐、大分子生物制品和中藥是一樣的饱亮，我們需要了解產(chǎn)品在體內(nèi)的處置過(guò)程，包括細(xì)胞和基因本身及其產(chǎn)物舍沙，這也應(yīng)該稱為是廣義的“藥代”近上。根據(jù)已發(fā)布的《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（2017年第216號(hào)），可以將這些活性物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)的定植拂铡、分化壹无、轉(zhuǎn)化成其他細(xì)胞或蛋白等的過(guò)程，放入ADME這一部分就可以了实射。

醫(yī)藥創(chuàng)新說(shuō)活動(dòng)還將舉辦兩期启中，期待后續(xù)政策宣講為與會(huì)者帶來(lái)更多收獲和價(jià)值庭训。

系列政策宣講直播預(yù)告：

4月24日已上市化藥藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則起草情況介紹

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