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在創(chuàng)新藥研發(fā)成功率低顺饮、周期長(zhǎng)、回報(bào)率逐步下降的當(dāng)前，如何通過(guò)現(xiàn)代科技手段破解藥物研發(fā)窘境成為業(yè)內(nèi)共識(shí)垛搏。本期醫(yī)藥創(chuàng)新說(shuō)聚焦多組學(xué)技術(shù)與醫(yī)藥創(chuàng)新跨界融合新機(jī)遇,和您一起探討多組學(xué)技術(shù)的最新成果和在創(chuàng)新藥領(lǐng)域的應(yīng)用薪贫。

超大型隊(duì)列和組學(xué)數(shù)據(jù)助力靶點(diǎn)篩選

以暴露因素與表型的多樣性為特征啸蜜，從上世紀(jì)50年代開(kāi)始杯聚，隊(duì)列研究已經(jīng)成為經(jīng)典的現(xiàn)代流行病學(xué)病因研究方法烛芬。相關(guān)研究不斷刷新人類對(duì)身體器官和疾病的認(rèn)知辆童，為后續(xù)臨床研究奠定了重要基礎(chǔ)宜咒。

南京醫(yī)科大學(xué)黨委副書(shū)記、校長(zhǎng)胡志斌指出：從隊(duì)列研究入手把鉴，在創(chuàng)新藥領(lǐng)域故黑，組學(xué)數(shù)據(jù)不僅可以多維度篩選靶點(diǎn)，加速藥物研發(fā)進(jìn)程庭砍，還可用于指導(dǎo)疾病分子分型倍阐，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的精準(zhǔn)用藥。隨著人類基因組計(jì)劃的實(shí)施和完成逗威，基因組時(shí)代到來(lái)峰搪。在后基因組時(shí)代，芯片和測(cè)序技術(shù)同樣在快速迭代凯旭，不斷催生技術(shù)革新和產(chǎn)業(yè)升級(jí)概耻，高分辨質(zhì)譜檢測(cè)技術(shù)、宏基因組等持續(xù)完善測(cè)序技術(shù)罐呼。大型多組學(xué)隊(duì)列資源庫(kù)將成為未來(lái)原始創(chuàng)新的核心驅(qū)動(dòng)力鞠柄。

分子表型組將成為精準(zhǔn)醫(yī)療和藥物研究的新趨勢(shì)

以蛋白質(zhì)組、代謝組為核心的分子表型組尺夺，更接近疾病表型烧论，成為精準(zhǔn)醫(yī)療和藥物研究的新趨勢(shì)，分子表型組在藥物研究舒叨、靶點(diǎn)研究旋挺、機(jī)理研究等創(chuàng)新藥研究多個(gè)領(lǐng)域，發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用滔测。

相比基因組學(xué)與轉(zhuǎn)錄組學(xué)责爹，蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)在精準(zhǔn)診斷的普檢和特檢以及精準(zhǔn)治療的創(chuàng)新藥研發(fā)和伴隨診斷中具有更加深遠(yuǎn)和廣泛的意義。江蘇品生醫(yī)療科技集團(tuán)有限公司首席技術(shù)官?gòu)垈ゲ┦勘硎痉＜＃缘鞍踪|(zhì)組代謝組為核心的分子表型組能夠?qū)崟r(shí)動(dòng)態(tài)地反映生命活動(dòng)的狀態(tài)牧僻，蛋白質(zhì)組學(xué)揭示生命“正在發(fā)生什么”，而代謝組學(xué)能揭示“剛剛發(fā)生過(guò)什么”异这。質(zhì)譜技術(shù)是蛋白質(zhì)組學(xué)臊整、代謝組學(xué)的核心檢測(cè)技術(shù)，在生命組學(xué)時(shí)代中，質(zhì)譜將成為精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域常規(guī)底層技術(shù)蛔琅。

隨著質(zhì)譜技術(shù)的成熟胎许、大型多組學(xué)隊(duì)列的推動(dòng)，蛋白質(zhì)組學(xué)在藥物研究特別是創(chuàng)新藥研究方面取得諸多進(jìn)展揍愁。

運(yùn)用蛋白質(zhì)組進(jìn)行創(chuàng)新藥研究包含了以化合物為中心的研究（研究藥物本身的特征）和以機(jī)理為中心的研究（研究藥物的作用機(jī)理）呐萨。以蛋白降解劑（TPD）為例，TPD技術(shù)使得不可成藥的蛋白質(zhì)成為藥物靶標(biāo)的可能莽囤。蛋白質(zhì)組學(xué)在TPD開(kāi)發(fā)中運(yùn)用廣泛谬擦，可以實(shí)現(xiàn)從靶標(biāo)蛋白到蛋白復(fù)合體到非靶全蛋白質(zhì)組的全方位研究。一次75分鐘的全蛋白質(zhì)組檢測(cè)朽缎，就可以覆蓋超過(guò)8000個(gè)蛋白惨远，加速藥物靶點(diǎn)、藥物機(jī)理的研究话肖。

品生醫(yī)療自主研發(fā)創(chuàng)建的qULTRA精準(zhǔn)組學(xué)平臺(tái)北秽，是目前國(guó)際領(lǐng)先的臨床蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)研究平臺(tái)最筒，已通過(guò)全球11家實(shí)驗(yàn)室多中心驗(yàn)證贺氓。

qULTRA平臺(tái)以臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用為導(dǎo)向，獨(dú)創(chuàng)標(biāo)準(zhǔn)化床蜘、高通量猫单、深度覆蓋的組學(xué)提取技術(shù)和檢測(cè)技術(shù)，并自建蛋白質(zhì)組學(xué)玛呐、代謝組學(xué)譜圖庫(kù)朗猖，適用于萬(wàn)人規(guī)模級(jí)隊(duì)列大樣本高通量分析，全部試劑耗材實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)化冻咆，解決了傳統(tǒng)組學(xué)研究穩(wěn)定性差殿膏、通量低、成本高的瓶頸問(wèn)題炮家，有效填補(bǔ)了生命健康科學(xué)研究中的技術(shù)轉(zhuǎn)化鴻溝尘箫，可以有力支持生物標(biāo)記物發(fā)現(xiàn)、驗(yàn)證睡誉、轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用的全過(guò)程畏琢，為質(zhì)譜技術(shù)在臨床科研、藥物研發(fā)伤很、伴隨診斷等領(lǐng)域拓寬應(yīng)用場(chǎng)景。在創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域嫩坷，品生醫(yī)療qULTRA組學(xué)平臺(tái)可提供蛋白降解藥物（TPD）研究肺樟、抗體/ADC/疫苗研究、細(xì)胞治療研究等創(chuàng)新藥研究的完整解決方案。

品生醫(yī)療qULTRA精準(zhǔn)組學(xué)平臺(tái)已在多個(gè)醫(yī)療項(xiàng)目中進(jìn)入應(yīng)用么伯，為多種疾病的精準(zhǔn)診療提供了全面方案疟暖。如阿爾茨海默病的發(fā)生與蛋白組學(xué)息息相關(guān)，通過(guò)質(zhì)譜技術(shù)檢測(cè)相關(guān)蛋白田柔，為精準(zhǔn)了解阿爾茨海默癥患者大腦蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜變化俐巴，找到有效的預(yù)防、治療藥物提供了諸多裨益硬爆。品生醫(yī)療針對(duì)阿爾茨海默病經(jīng)典生物標(biāo)志物檢測(cè)欣舵，開(kāi)發(fā)了尿液、腦脊液缀磕、血液和細(xì)胞中 Aβ的檢測(cè)方法缘圈，以及腦脊液、血液Tau蛋白的檢測(cè)方法袜蚕。

心血管疾病具有高患病率糟把、高致殘率、高死亡率消弧，早期篩查意義重大堡雁。構(gòu)建系統(tǒng)有效的心血管事件預(yù)測(cè)體系，尋找心血管事件的核心生物學(xué)標(biāo)記物意義重大室域。神經(jīng)酰胺與傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素關(guān)系密切淹疙，參與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，在心血管事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中有重要的臨床指導(dǎo)價(jià)值脂惊，具備成為心血管相關(guān)生物學(xué)標(biāo)記物的潛能旁囤。品生醫(yī)療進(jìn)行急性冠脈綜合征風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的開(kāi)發(fā)與驗(yàn)證研究，是中國(guó)首個(gè)以代謝小分子為生物標(biāo)志物喝园，預(yù)測(cè)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的臨床隊(duì)列研究缭越，為冠心病患者早期預(yù)警提供了科學(xué)依據(jù)和臨床工具。

利用qULTRA精準(zhǔn)組學(xué)平臺(tái)省瓜，對(duì)非小細(xì)胞肺癌秋鹅、肺腺癌、結(jié)直腸癌等腫瘤進(jìn)行早期診斷標(biāo)志物研究彤笼，也是推動(dòng)創(chuàng)新藥原始研發(fā)的路徑之一析崎。

針對(duì)組學(xué)技術(shù)本身如何跨越科學(xué)研究與臨床研究、臨床轉(zhuǎn)化的鴻溝榜揖，開(kāi)發(fā)其臨床價(jià)值勾哩？張偉表示，從技術(shù)維度來(lái)講举哟，品生醫(yī)療的精準(zhǔn)組學(xué)平臺(tái)已通過(guò)全球多中心驗(yàn)證思劳，在數(shù)據(jù)可靠性迅矛、未知物鑒定、生物通路解讀方面均表現(xiàn)優(yōu)異潜叛，通過(guò)平臺(tái)得到的結(jié)果均表現(xiàn)出一致性秽褒。推動(dòng)多組學(xué)在臨床落地，就是要了解臨床的需求痛點(diǎn)威兜，只有穩(wěn)定可靠的結(jié)果才能在臨床得到普及推廣销斟。品生醫(yī)療希望發(fā)揮自身技術(shù)優(yōu)勢(shì)，加強(qiáng)產(chǎn)學(xué)研協(xié)同椒舵，推動(dòng)多組學(xué)大隊(duì)列數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)蚂踊，助力組學(xué)研究成果的臨床實(shí)踐。

組學(xué)大數(shù)據(jù)和AI挖掘助力中國(guó)藥企的新藥研發(fā)

目前逮栅，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥研發(fā)還存在靶點(diǎn)扎堆悴势、研發(fā)同質(zhì)化的問(wèn)題，梁晗表示安蔚，組學(xué)數(shù)據(jù)的快速積累和數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的進(jìn)步將為醫(yī)藥行業(yè)帶來(lái)新的窗口期泞霹。通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘可以輔助企業(yè)精準(zhǔn)決策，同時(shí)也可以通過(guò)數(shù)據(jù)輸出幫助企業(yè)制定差異開(kāi)發(fā)策略眼栽。

2018年俱菜，MD Anderson癌癥中心教授、瑞普基準(zhǔn)科技聯(lián)合創(chuàng)始人梁晗和Norman Sharpless等科學(xué)家受《cell》邀請(qǐng)發(fā)表文章贸渐，評(píng)論了多組學(xué)大數(shù)據(jù)對(duì)于未來(lái)癌癥研究和藥物研發(fā)的影響恕琅，梁晗教授團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，組學(xué)數(shù)據(jù)挖掘正步入癌癥新藥研發(fā)的舞臺(tái)中央当盘。

過(guò)去幾年接窍，梁晗教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，多組學(xué)技術(shù)對(duì)于腫瘤創(chuàng)新藥物研發(fā)的重要意義驮肄。在轉(zhuǎn)錄組領(lǐng)域深入研究了增強(qiáng)子（enhancer）的生物學(xué)意義川霞，并且能夠更有效地對(duì)免疫治療的效果進(jìn)行預(yù)測(cè)；在功能組學(xué)方面悬朱，建立了高通量的方法勇垛，鑒定癌癥驅(qū)動(dòng)基因的新突變、新的融合形式士鸥；還針對(duì)藥物治療前后的蛋白質(zhì)差異表達(dá)進(jìn)行了系統(tǒng)研究闲孤。

組學(xué)大數(shù)據(jù)的挖掘，可以極大提升新藥研發(fā)的效率和決策正確率烤礁。在新藥研發(fā)核心過(guò)程的研究周期從十幾年縮短到幾個(gè)月讼积，甚至幾周。同時(shí)脚仔，基于數(shù)據(jù)挖掘的決策币砂，能夠避免個(gè)體認(rèn)知偏差建峭，最大化地降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)玻侥。

目前决摧，新藥研發(fā)企業(yè)在海量、高維凑兰、異構(gòu)掌桩、不同來(lái)源的組學(xué)數(shù)據(jù)整合挖掘并轉(zhuǎn)化為新藥研發(fā)決策能力領(lǐng)域能力稀缺。為了幫助藥企提供新藥研發(fā)的差異化開(kāi)發(fā)策略姑食，打造創(chuàng)新管線波岛，普瑞基準(zhǔn)科技多組學(xué)數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)——AIBERT應(yīng)運(yùn)而生。AIBERT包含創(chuàng)新組學(xué)試驗(yàn)平臺(tái)和計(jì)算平臺(tái)道竖，專注于創(chuàng)新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)與評(píng)估锅吝、適應(yīng)證選擇、生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)汰浊、耐藥機(jī)制研究询晦、藥物聯(lián)用方案探索等問(wèn)題，為藥企提供的支持覆蓋了新藥研發(fā)全過(guò)程丐作。

在研發(fā)早期捉泣，藥企能夠提供的樣本規(guī)模往往比較小。由于樣本規(guī)模小秒聪，數(shù)據(jù)維度高舵素，且變量非常多，會(huì)得到很多似是而非的信號(hào)跷焚，難以甄別弥容。把小樣本數(shù)據(jù)放在大數(shù)據(jù)資源背景下，在多個(gè)維度上對(duì)同一個(gè)信號(hào)進(jìn)行反復(fù)驗(yàn)證逸萄，找到證據(jù)鏈條最堅(jiān)實(shí)的結(jié)論葫督，用于指導(dǎo)臨床開(kāi)發(fā)策略。這體現(xiàn)了系統(tǒng)生物學(xué)的理念阿宅，即不是關(guān)注單一基因候衍、單一通路，而是依靠我們整合的PB級(jí)別數(shù)據(jù)資源和生物信息算法（包括深度學(xué)習(xí)模型）洒放，強(qiáng)調(diào)對(duì)生命復(fù)雜系統(tǒng)的整體理解蛉鹿，比如癌癥信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，或者腫瘤微環(huán)境系統(tǒng)往湿。

某個(gè)在研TKI抑制劑妖异，藥企希望找到其最佳適應(yīng)癥。一期臨床實(shí)驗(yàn)包括30位患者领追，17個(gè)癌癥類型他膳，平均一個(gè)癌種不到兩個(gè)患者响逢，決策難度很大。依托AIBERT系統(tǒng)進(jìn)行深入挖掘棕孙，研究者和企業(yè)可深入分析一期臨床患者組學(xué)數(shù)據(jù)舔亭，找到最佳適應(yīng)癥，確定藥效相關(guān)標(biāo)志物和抗性標(biāo)志物椅洗。這些結(jié)論已經(jīng)得到藥企驗(yàn)證并開(kāi)啟二期臨床試驗(yàn)巧焕。