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滕尚軍烟瞳，中國藥促會IFPMA ICH Q1/Q5C工作組組長

2022年11月12-16日袭澎，ICH大會在韓國仁川以現(xiàn)場和線上的方式召開甜海，10個ICH專家工作組（EWG）同期在線下/線上見面册招，中國藥促會IFPMA ICH專家中4位組長受邀參會稼孤。為充分發(fā)揮我會專家優(yōu)勢任斋，搭建會員單位信息共享交流平臺限匕，我會特邀參會專家分享最新國際監(jiān)管理念嚣僚、前沿信息和動態(tài)聪萨，幫助會員單位及中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)界更好地了解并適應(yīng)各ICH指導(dǎo)原則假盼，為ICH指導(dǎo)原則在我國的轉(zhuǎn)化實施奠定基礎(chǔ)。

藥品是一種關(guān)系到國計民生的特殊商品盘另⊥锾剑基于其自身的特殊屬性秃停，各個國家對其的監(jiān)管也是非常嚴格。隨著法規(guī)的逐步豐富和完善抗海，針對不同的疾病和人群丹伙，從臨床角度出發(fā)，為了更好的滿足臨床需求葫羡，監(jiān)管機構(gòu)在當前藥品的研制和開發(fā)中恼五，建立了多種加速審評審批的途徑，比如：突破性療法哭懈、優(yōu)先審評灾馒、附條件批準、特別審批等遣总。然而睬罗，無論哪個疾病領(lǐng)域，哪個適應(yīng)癥彤避，哪種審評審評的途徑傅物，對藥品的質(zhì)量要求都是一致的，沒有任何的折扣琉预，不存在優(yōu)先或者簡化的通道和途徑董饰，都需要遵循相同的法規(guī)和條例。這就對CMC提出了更高的要求圆米。

藥品的質(zhì)量是藥品的核心要素之一卒暂，也是患者最能直接感受到的。對于患者的安全和治療效果有著最直接的影響娄帖。因此乏根，嚴格依照法規(guī)和指導(dǎo)原則，合理有效地控制藥品的質(zhì)量是藥品CMC開發(fā)中首要關(guān)注的因素仔省，也是藥品申報中被重點關(guān)注的方面俄躺，同時也是發(fā)補的重災(zāi)區(qū)之一。

有效成分的純度和含量是藥品質(zhì)量的重要方面。這其中，雜質(zhì)的研究更是重中之重梦啊。全面地了解和控制雜質(zhì)是藥品研發(fā)注冊的一項重要任務(wù)。早在上個世紀九十年代袋员，ICH就已經(jīng)建立了相應(yīng)的指導(dǎo)原則，對提交上市申請藥品中雜質(zhì)的研究和控制都進行了明確的要求刀雳。隨著制藥領(lǐng)域的發(fā)展痘嫉，相關(guān)的指導(dǎo)原則也在逐步升級。至此粪世，ICH已經(jīng)有多篇指導(dǎo)原則從多個方面對于藥品的質(zhì)量包括雜質(zhì)的來源馆义、生成黔章、轉(zhuǎn)化和控制都有了明確的要求和指導(dǎo)。雖然沒有出具針對藥品開發(fā)階段的指導(dǎo)原則咏尝，但是基于風險管理的原則堂湖，監(jiān)管機構(gòu)要求隨著藥品開發(fā)的進行，對雜質(zhì)的認識應(yīng)逐步加深状土，并結(jié)合穩(wěn)定性研究的結(jié)果，用于指導(dǎo)原料藥和制劑的生產(chǎn)和貯存伺糠。

新藥的研制和開發(fā)是一個漫長而又艱苦的過程蒙谓，伴隨著臨床研究的進展，研究者必須決定不同階段雜質(zhì)研究的廣度和深度训桶。臨床研究的階段性的研究目的和時間成本是階段性雜質(zhì)研究的主要考慮因素之一累驮。考慮到藥品在臨床試驗的高失敗率舵揭，早期階段即開展全面的雜質(zhì)研究顯然在時間成本和經(jīng)濟成本上是不切實際的谤专。在各階段開展雜質(zhì)研究的首要考慮均應(yīng)是患者的安全和當前階段的研究目的。由于擬定的治療用途午绳、劑型置侍、給藥途徑、給藥持續(xù)時間及患者人群等條件各不相同拦焚，雜質(zhì)研究需根據(jù)具體情況進行具體分析瘫骏。

藥品的穩(wěn)定性研究是原料藥或制劑質(zhì)量控制研究的重要組成部分。對于原料藥和制劑的穩(wěn)定性研究貫穿藥品開發(fā)的整個生命周期荣吻。研究的進行是通過設(shè)計一系列的試驗來揭示原料藥和制劑的穩(wěn)定性特征哭夺，幫助設(shè)定藥品的有效期，并保證其在設(shè)定的有效期內(nèi)一直能保持治療所必須的安全性和有效性押辽。

穩(wěn)定性研究是基于對原料藥或制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性卷撞，及其生產(chǎn)工藝的綜合、系統(tǒng)的研究饵忙。同研究的數(shù)據(jù)和結(jié)果盐文，建立其對影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性因素的理解，并通過試驗的設(shè)計和實施獲得關(guān)鍵質(zhì)量屬性在各種環(huán)境因素（如溫度飘拂、濕度鳞皂、光線照射等）的影響下隨時間變化的規(guī)律，并根據(jù)研究數(shù)據(jù)和結(jié)果情召，在保證藥品的安全性和有效性的基礎(chǔ)上愧增，制定藥品的工藝、處方钥屈、包裝悟民、貯藏條件坝辫、運輸條件、復(fù)檢期/有效期射亏、質(zhì)量標準和標簽近忙。穩(wěn)定性試驗通常包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗等幾類智润。同時需要指出的是生物制品的活性成分一般是蛋白質(zhì)或多肽及舍。和一般小分子化藥不同，其生物活性大多依靠活性成分的蛋白質(zhì)或多肽的分子構(gòu)型窟绷。而保持其活性主要取決于氫鍵和范德華力等锯玛，而不是共價鍵。而溫度兼蜈、氧化攘残、光照、離子含量及切割力的變化都會對其產(chǎn)生影響为狸，進而影響其生物活性歼郭。因此生物制品對溫度、濕度臭膊、光照等環(huán)境因素影響更為敏感盆扳，為保證其安全有效，避免失活或降解幢堕，必須根據(jù)產(chǎn)品的特點開展相應(yīng)的穩(wěn)定性試驗践涧。在評價生物制品質(zhì)量水平時，會檢測生物活性或效價山乐，而不是含量和有關(guān)物質(zhì)岩视。因此，在穩(wěn)定性方案設(shè)計和貯藏條件設(shè)計時插凳，需要考慮生物制品的這些特點颓蛀。

穩(wěn)定性試驗設(shè)計應(yīng)圍繞相應(yīng)的試驗?zāi)康倪M行。例如姥胳，影響因素試驗的光照試驗是要考察原料藥或制劑對光的敏感性鹰坐，通常應(yīng)采用去除包裝的樣品進行試驗；如試驗結(jié)果顯示其過度降解贵健，首先要排除是否因光源照射時引起的周圍環(huán)境溫度升高造成的降解迷啄，故可增加避光的平行樣品作對照，以消除光線照射之外其他因素對試驗結(jié)果的影響朋蔫。另外罚渐，還應(yīng)采用有內(nèi)包裝（必要時，甚至是內(nèi)包裝加外包裝）的樣品進行試驗驯妄，考察包裝對光照的保護作用荷并。

對于上市后的藥品的穩(wěn)定性研究合砂，相關(guān)法規(guī)已經(jīng)有了明確的規(guī)定和要求。比如穩(wěn)定性研究中的實驗條件的設(shè)定源织，所需批次的設(shè)定翩伪，以及對于數(shù)據(jù)的處理和使用。但是對于藥品開發(fā)階段的穩(wěn)定性研究谈息，目前還沒有相對應(yīng)的明確的法規(guī)和指導(dǎo)原則缘屹。通常是根據(jù)項目所處的階段和需求，根據(jù)風險管理的原則侠仇，在注冊穩(wěn)定性的指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上囊颅，進行一定的調(diào)整。如何能根據(jù)項目特點傅瞻，科學地，有效地瓢身，高效地設(shè)計和開展穩(wěn)定性研究是一個值得討論的話題迟摹。比如：在項目開發(fā)的初始階段進行快速的穩(wěn)定性評估，是一個有效提高穩(wěn)定性研究效率的方法宝辛“险拢可以根據(jù)Arrhenius方程從熱，濕枕泽，光等幾種角度設(shè)計一些相對劇烈的條件往姆，可以比影響因素更為嚴苛。通過對試驗結(jié)果進行數(shù)據(jù)處理和分析掰站，對于產(chǎn)品在法規(guī)下的穩(wěn)定性條件下的表現(xiàn)進行預(yù)判宏湾，比如，如果產(chǎn)品在60度的條件下涧谓，4周的時間內(nèi)旋稚，純度降低不超過0.1%。則可以認為其在25/30度條件下應(yīng)該比較穩(wěn)定瑟捺。如此奕枝，可以在穩(wěn)定性研究的啟動階段，設(shè)計以25/30度做為初始考察條件瓶堕，以便能更好地支持臨床研究隘道，并促進項目地快速推進，減少后期變更的影響郎笆。

在藥學開發(fā)的實際工作中谭梗，已經(jīng)有多種軟件可以設(shè)計，分析题画，預(yù)測產(chǎn)品的穩(wěn)定性默辨。其數(shù)據(jù)也逐漸為監(jiān)管機構(gòu)所認可德频。但是，實驗軟件的預(yù)測能力并不總是足夠的和充分的缩幸。一方面壹置，仍不可避免需要進行長期穩(wěn)定性研究，而且長期穩(wěn)定性研究結(jié)果與軟件根據(jù)加速穩(wěn)定性所獲得的預(yù)測結(jié)果有時會有較大偏差表谊。另一方面钞护，也不可能無限制地通過改變參數(shù)，比如提高溫度爆办，以獲得有意義的結(jié)果揩臊。

目前ICH中針對穩(wěn)定性的指導(dǎo)原則分別是Q1A-F和Q5C。而各種新技術(shù)和新方法的出現(xiàn)鬼痹，也帶了一些問題落余，對于這些問題，目前還沒有明確的指導(dǎo)原則榕吨，或者是在不同的章節(jié)內(nèi)對同一個問題有著不同的表述幔私，從而降低了指導(dǎo)原則的可操作性，這包括對細胞和基因治療產(chǎn)品甲盘，寡核苷酸菠山、多肽、生物藥等藥品的穩(wěn)定性研究等臣镜。這就需要指導(dǎo)原則做進一步地補充和完善乙错。可以通過收集/考察/反饋開發(fā)和申報中出現(xiàn)的問題洁馒，將相關(guān)章節(jié)進行有效的整理和合并贾悬，并作必要地補充，形成一個統(tǒng)一的柱锹，簡明的專注于核心穩(wěn)定性原則的指南破讨，以增強其適用性和可操作性，并通過示例奕纫、問答提陶、培訓(xùn)等方式和業(yè)界進行溝通，以促進相應(yīng)領(lǐng)域的研究和開發(fā)匹层。

藥品對人類來說非常重要隙笆。它可以挽救生命，改善患者生活質(zhì)量升筏。然而藥品研發(fā)是一個極其漫長撑柔、艱苦且昂貴的過程。質(zhì)量更是藥品的一個重要的屬性和指標，也是對病患者影響最大的指標之一铅忿，需要我們所有從業(yè)者的共同的堅守和努力剪决。

中國藥促會在參與ICH工作中發(fā)揮的作用

2016年，中國藥促會正式加入國際藥品制造商協(xié)會聯(lián)合會（以下稱“IFPMA”）檀训，成為其中唯一代表中國本土醫(yī)藥行業(yè)的成員柑潦。作為ICH常設(shè)觀察員及ICH秘書處所在地，IFPMA可向ICH各專家工作組（Expert Working Group阅窝，EWG）直接推薦專家梯俘，參與相關(guān)指導(dǎo)原則的制、修訂及落地轉(zhuǎn)化實施工作坞龙。因此霎挚，中國藥促會有機會遴選推薦中國在藥品早期研發(fā)、臨床研究蚀稻、注冊骗早、上市后監(jiān)管及生產(chǎn)等領(lǐng)域經(jīng)驗豐富、有多年實踐經(jīng)歷及國際視野的專家參與其中府塘。

截至2022年10月主靡，中國藥促會共向IFPMA 23個ICH專家工作組推薦了45位專家（包括15名組長，9名候補組長）继躁，占IFPMA全球?qū)＜铱側(cè)藬?shù)的53%。同時棺蛾，中國藥促會也積極參與到推動ICH指導(dǎo)原則落地中國的相關(guān)工作虎炸，獲得藥監(jiān)機構(gòu)及產(chǎn)業(yè)界高度評價。2019年怜俐，中國藥促會組建了由92位醫(yī)藥行業(yè)專家構(gòu)成的工作組身堡，開展了ICH三級指導(dǎo)原則在中國可實施性的評估，為藥監(jiān)部門制定ICH三級指導(dǎo)原則在我國落地實施進度與時間表提供了重要的參考依據(jù)拍鲤。截止目前贴谎，中國藥促會向CDE 32個ICH專家工作組推薦了285名專家；并積極組織會員單位參與到59個指導(dǎo)原則的修訂季稳、翻譯及轉(zhuǎn)化實施工作中擅这，還組織產(chǎn)業(yè)界專家參與了20多次ICH相關(guān)培訓(xùn)和研討會，以及參與eCTD試運行等工作景鼠。

未來仲翎，中國藥促會也將一如既往，積極推薦優(yōu)質(zhì)專家參與相關(guān)工作組铛漓，繼續(xù)深化與相關(guān)國際組織的合作溯香，開展ICH培訓(xùn)與研討活動，向產(chǎn)業(yè)界及時分享ICH相關(guān)動態(tài)及各指導(dǎo)原則最新動態(tài)，同時向世界展示中國近年來藥監(jiān)改革和產(chǎn)業(yè)發(fā)展取得的成績玫坛！