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4月18日玛痊，Madrigal Pharmaceuticals宣布FDA授予resmetirom治療伴有肝纖維化的非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 患者的突破性療法認(rèn)定侈兄。

NASH是非酒精性脂肪性肝睬酪啊（NAFLD）的一種嚴(yán)重形式琅沟，其特征在于脂肪在肝臟中過度堆積，對肝細胞產(chǎn)生應(yīng)激和損傷狈报，引起炎癥和纖維化挣仅，進而發(fā)展為肝硬化、肝功能衰竭烹驰、癌癥甚至死亡姓拂。對整個醫(yī)藥行業(yè)來說，NASH一直是個難題魄蔗，其需求遠未得到滿足寒肋，目前尚無治愈或特異性的治療方法。據(jù)估計肆洽，到2026年易麻，NASH市場將達到183億美元。Resmetirom是一款甲狀腺激素受體（THR）-β口服選擇性激動劑社咒。THR-β在人體肝臟中高表達秽祷，能夠調(diào)節(jié)脂代謝，降低LDL-C莱衍、甘油三酯和致動脈粥樣硬化性脂蛋白冬魏。此外，THR-β還可以通過促進脂肪酸的分解和刺激線粒體的生物發(fā)生來減少脂肪毒性并改善肝功能乍狐，進而減少肝臟脂肪赠摇。因此，THR-β激動劑具備調(diào)控多種肝臟代謝通路來治療NASH的潛力浅蚪。目前藕帜，Madrigal針對resmetirom正在開展4項III期臨床試驗，分別為MAESTRO-NASH惜傲、MAESTRO-NAFLD-1洽故、MAESTRO-NAFLD-OLE以及 MAESTRO-NASH-OUTCOMES研究。

MAESTRO-NASH研究是一項多中心盗誊、隨機时甚、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗哈踱，啟動于2019年3月荒适，旨在評估resmetirom用于肝活檢確診為NASH患者的療效與安全性梨熙。該研究H部分招募1000多例NASH患者，至少一半為F3（晚期纖維化）刀诬，其余為F2或F1B（中度纖維化）锯忱，少數(shù)為早期F1患者，這些患者按1:1:1分為三組健吃，分別接受Resmetirom 80mg闰妓、100mg或安慰劑治療。

雙重主要替代終點是治療52周肝穿的組織學(xué)結(jié)果陕绢，患者NASH消退（NAS評分下降超過2分）且纖維化沒有惡化过腰，或NASH沒有惡化且纖維化改善≥1級，實現(xiàn)二者中任意一個均可視為達到主要終點闯揪；關(guān)鍵次要終點為治療24周時LDL-C降低水平庵动。

研究結(jié)果顯示，在NASH緩解且纖維化不惡化的主要終點上呜谓，高劑量組、低劑量組和安慰劑組的發(fā)生率分別為30%法洼、26%洼荡、10%；在纖維化改善≥1級且NASH不惡化的主要終點上眠琴，三個組的發(fā)生率為26%下质、24%、14%诞仓；在次要終點LDL-C降幅上缤苫，三個組分別為-16%、-12%墅拭、1%活玲。

參加MAESTRO-NASH研究的患者（約1750例）52周治療期后繼續(xù)接受長達54個月的治療，以檢測活檢進展為肝硬化（52周和54個月）谍婉、肝硬化失代償期以及全因死亡率舒憾。

針對NAFLD患者的多中心、隨機穗熬、安慰劑對照的III期MAESTRO-NAFLD-1研究已于2019年12月啟動镀迂，患者按1:1:1:1分為四組，分別接受resmetirom 80mg或100mg唤蔗、安慰劑（雙盲）探遵、resmetirom 100mg（開放標(biāo)簽），為期52周妓柜。該研究主要終點為安全性箱季，關(guān)鍵次要終點包括LDL-C、載脂蛋白B（apoB）、甘油三酯（TG）乃描、肝臟脂肪含量（MRI-PDFF）等指標(biāo)的降低水平跨基。

結(jié)果顯示，雙盲人群中resmetirom安全性良好斯凑。

80mg以及100mg劑量組均達到關(guān)鍵次要終點肾俯，LDL-C、apoB蛀颓、TG乡纸、MRI-PDFF以及CAP值均顯著降低（p<0.0001）。

Madrigal表示艘尊，基于為期52周的MAESTRO-NASH研究坪秒、MAESTRO-NAFLD-1研究等積極數(shù)據(jù)，預(yù)計于2023年第二季度向FDA遞交上市申請罚考，以尋求加速批準(zhǔn)煞嫩。

英文原文：https://ir.madrigalpharma.com/news-releases/news-release-details/madrigal-receives-breakthrough-therapy-designation-fda