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[1] FDA專家撰文討論緩解率、無進(jìn)展生存期等早期臨床終點(diǎn)與總生存期之間產(chǎn)生分歧的原因和對藥物開發(fā)的影響傀铃。[2] FDA發(fā)布糖尿病療法開發(fā)的臨床終點(diǎn)指南草案般堆。

FDA專家探討癌癥治療的早期臨床終點(diǎn)表現(xiàn)與總生存期產(chǎn)生分歧的原因和應(yīng)對策略

FDA專家藥物評價和研究中心（CDER）的多位專家日前在Journal of Clinical Oncology上撰文暑懊，討論了客觀緩解率（ORR）屎勘，無進(jìn)展生存期（PFS）這些可支持抗癌藥物加速批準(zhǔn)的早期臨床終點(diǎn)與總生存期（OS）之間出現(xiàn)分歧的原因脓甘，以及對臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和管理的啟示办溶。

專家表示儿猪，ORR和PFS等早期臨床終點(diǎn)可以在臨床試驗(yàn)較早期被評估派暴，因此能夠加快致命疾病療法的批準(zhǔn)彩淮。不過OS仍然被認(rèn)為是腫瘤學(xué)藥物評估的金標(biāo)準(zhǔn)。ORR和PFS雖然具有臨床意義咏逛，并且在藥物開發(fā)過程中有重要的功用懊潜，但是它們并沒有被確認(rèn)成為OS的替代終點(diǎn)。

ORR械兽，PFS等早期臨床終點(diǎn)與OS之間產(chǎn)生分歧的原因是多方面的辖备。其中一個重要的原因是藥物的毒副作用。毒副作用高的藥物在長期使用時可能導(dǎo)致患者死亡呈驶，或者由于必須減少劑量或中止治療而無法從療法中長期獲益拷泽。

另一個原因與臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)相關(guān)。有些臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)允許對照組的患者在接受PFS評估之后轉(zhuǎn)換接受在研療法的治療袖瞻。這種交叉（crossover）試驗(yàn)設(shè)計(jì)讓對照組的患者可接受在研療法作為后續(xù)治療方案司致。這可能導(dǎo)致臨床試驗(yàn)的PFS結(jié)果顯著，但是OS卻沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異聋迎。

此外脂矫，早期臨床終點(diǎn)與OS之間的分歧是雙向的。在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌霉晕、頭頸鱗狀細(xì)胞癌和黑色素瘤的多個臨床試驗(yàn)中庭再，在PFS和ORR沒有顯著改善的情況下，在同一臨床試驗(yàn)中觀察到顯著的OS獲益牺堰。這可能與免疫檢查點(diǎn)抑制劑獨(dú)特的作用機(jī)制相關(guān)拄轻，它們可能改變了腫瘤生長的動力學(xué)，而不是僅通過直接的細(xì)胞毒性發(fā)揮作用伟葫。

有些藥物在PFS和ORR上顯示出臨床獲益恨搓，但是OS結(jié)果卻相反。這些試驗(yàn)結(jié)果強(qiáng)調(diào)了評估成熟的OS數(shù)據(jù)的重要性酒旷。同時也表明雳犹，對藥物劑量的探索需要平衡長期服藥的毒性和療效，進(jìn)一步優(yōu)化用藥劑量渡表。過去娶讽，最大耐受劑量被選擇用于后期臨床開發(fā)，然而隨著長期用藥需求的增加桌偎，劑量優(yōu)化成為最大化用藥依從性的關(guān)鍵迁耘。劑量優(yōu)化不足會導(dǎo)致患者無法接受完整劑量的治療，可能增加耐藥性的產(chǎn)生徊岂，并且對后續(xù)治療的效力產(chǎn)生不良影響。FDA腫瘤學(xué)卓越中心已經(jīng)啟動了Project Optimus报叁，旨在與開發(fā)商合作田漓，探索用藥方案與療效和安全性的關(guān)系缚袒。

總之，早期臨床終點(diǎn)和OS在患者疾病過程中的不同時間點(diǎn)進(jìn)行測量歧胃，具有不同的混雜因素绢贵，并可能受到特定藥物的不同影響。OS并不是所有試驗(yàn)中都可行的主要療效終點(diǎn)坏瞄，PFS和ORR具有臨床意義桂对，并可提供足夠的療效證據(jù)。然而鸠匀，即使ORR和PFS有顯著改善蕉斜，如果觀察到潛在OS下降時，也不足以證明療法的臨床獲益缀棍。因此宅此，無論使用哪個主要終點(diǎn)，都必須仔細(xì)評估OS爬范，并作為數(shù)據(jù)總體的一部分提供對成熟OS數(shù)據(jù)的分析父腕。

FDA發(fā)布糖尿病療法開發(fā)的臨床終點(diǎn)指南草案

日前，美國FDA發(fā)布了針對糖尿病藥物臨床開發(fā)療效終點(diǎn)的指南草案青瀑。這一指南包含了FDA對評估成人和兒童1型和2型糖尿病藥物療效的建議璧亮。

指南草案涵蓋的主題包括：

糖化血紅蛋白（HbA1c）：HbA1c作為血糖平均水平的衡量標(biāo)準(zhǔn)，仍然是一個可以接受的主要療效終點(diǎn)斥难。

低血糖指標(biāo)：FDA現(xiàn)在認(rèn)為枝嘶，在降低或維持低水平HbA1c的情況下，減少低血糖癥（hypoglycemia）風(fēng)險也是一個糖尿病藥物臨床試驗(yàn)的臨床相關(guān)衡量標(biāo)準(zhǔn)愈饲。

使用連續(xù)血糖監(jiān)測（CGM）系統(tǒng)收集的數(shù)據(jù)可能支持減少低血糖風(fēng)險的標(biāo)簽聲明卿才。該系統(tǒng)允許不停歇、被動式的血糖監(jiān)測碴纺，CGM技術(shù)的最新進(jìn)展使FDA認(rèn)識到這些系統(tǒng)在臨床藥物開發(fā)中收集數(shù)據(jù)的優(yōu)勢本博。

原文鏈接：https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/diabetes-mellitus-efficacy-endpoints-clinical-trials-investigating-antidiabetic-drugs-and-biological