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AKT，也稱為磷酸激酶B (PKB)洛史，在涉及細(xì)胞生長和分裂宝磨、細(xì)胞凋亡抑制和血管生成的多種級聯(lián)信號傳導(dǎo)機(jī)制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用伤刑。

對于處于PI3K/AKT/mTOR關(guān)鍵信號通路中心節(jié)點(diǎn)的AKT而言砌创，如若發(fā)生PTEN缺失厕诡、AKT/PIK3CA突變或擴(kuò)增等都會引起AKT信號通路的過度激活誘發(fā)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展佣棠。相關(guān)研究也表明AKT激活與腫瘤治療中的耐藥性相關(guān)谴垫。AKT由此也成為了腫瘤治療的熱門靶標(biāo)竖伯。

縱覽AKT藥物的開發(fā)歷程存哲，最早介入AKT抑制劑探索和臨床開發(fā)的公司是葛蘭素史克、默沙東七婴、禮來祟偷、拜耳，阿斯利康、羅氏(基因泰克)等一眾巨頭修肠。不過雖然系出名門贺辰，但是這些公司開發(fā)的AKT抑制劑或者出售，或者研發(fā)終止氛赐，如禮來的LY2780301魂爪、拜耳的BAY1125976等，在一定程度上也說明了新藥研發(fā)的不確定性以及AKT信號通路的巨大復(fù)雜性和挑戰(zhàn)性艰管。默沙東的MK-2206滓侍，在進(jìn)行了40多項(xiàng)早期試驗(yàn)后也最終折戟沉沙。

6月12日牲芋，阿斯利康宣布FDA已受理該公司first-in-class AKT抑制劑capivasertib聯(lián)合Faslodex（氟維司群）的新藥申請（NDA）同時(shí)被授予了優(yōu)先審評資格撩笆，用于治療激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者情庐，這些患者在接受內(nèi)分泌基礎(chǔ)方案治療過程中或之后疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展筷疹。FDA將在2023年第四季度做出審評決定。這也意味著AKT靶點(diǎn)在經(jīng)歷了40多年的艱難探索后終于迎來曙光辙资。

該項(xiàng)NDA也正在接受Orbis項(xiàng)目的審查瞳竖，該項(xiàng)目是FDA的一項(xiàng)倡議，旨在為參與的國際合作伙伴之間同時(shí)提交和審查腫瘤藥物提供框架癌雷，以加快藥物在全球的審批乡捧。Capivasertib是三種AKT亞型（AKT1/2/3）的高效選擇性抑制劑。AKT信號通路的激活魄仙，包括PIK3CA牵观、AKT1和PTEN的改變，可出現(xiàn)在許多HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者中水惑，但也可能出現(xiàn)在沒有這些基因改變的患者中塌自。AKT信號通路與內(nèi)分泌治療耐藥的發(fā)生有關(guān)。該項(xiàng)NDA是基于一項(xiàng)代號為CAPItello-291的III期試驗(yàn)數(shù)據(jù)汽足，該研究結(jié)果已于最近在線發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上悟旧。CAPItello-291研究是一項(xiàng)全球、多中心减拭、雙盲澜沟、隨機(jī)的III期臨床試驗(yàn)，共納入708例患者峡谊，旨在評估capivasertib+氟維司群對比安慰劑+氟維司群治療HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的療效和安全性茫虽，這些患者在接受AI治療期間或之后疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。研究允許患者既往接受過CDK4/6抑制劑治療（至少51%）既们，但既往未接受過SERD濒析、mTOR抑制劑正什、PI3K抑制劑或AKT抑制劑。

主要終點(diǎn)方面号杏，在全體人群中婴氮，capivasertib+氟維司群組和安慰劑+氟維司群組的中位PFS分別為7.2個(gè)月和3.6個(gè)月，capivasertib+氟維司群將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了40%（HR=0.60（0.51-0.71盾致，two-sided P＜0.001）主经。

在AKT通路改變?nèi)巳褐校琧apivasertib+氟維司群組和安慰劑+氟維司群組的中位PFS分別為7.3個(gè)月和3.1個(gè)月庭惜，HR=0.50（0.38-0.65仇钞，two-sided P＜0.001）。

探索性分析顯示籽钝，在AKT通路未改變?nèi)巳褐校ò顟B(tài)未知）毯甘，兩組的中位PFS分別為7.2個(gè)月和3.7個(gè)月，HR=0.70（0.56-0.88）航赦。

不論是否存在肝轉(zhuǎn)移或既往接受過CDK4/6抑制劑治療沙书，capivasertib+氟維司群組的HR均有優(yōu)勢。

ORR方面犹狮，全體人群中capivasertib+氟維司群組和安慰劑+氟維司群組的ORR分別為22.9%和12.2%优学；AKT通路改變?nèi)巳褐校瑑山M的ORR分別為28.8%和9.7%箱藏，OS數(shù)據(jù)尚未成熟（28%的總體成熟度）烘牌。

安全性方面，總體人群中朽晓，capivasertib+氟維司群組和安慰劑+氟維司群組出現(xiàn)任何不良事件的比例分別為96.6%和82.3%；任何嚴(yán)重不良事件的比例分別為16.1%和8.0%令聂；任何不良事件導(dǎo)致治療中止的比例分別為13.0%和2.3%方仿。常見不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心统翩、皮疹仙蚜、疲勞、嘔吐厂汗、頭痛等委粉。

乳腺癌是全球最常見的癌癥，估計(jì)每年有230萬患者確診娶桦。預(yù)計(jì)2023年美國將有超過29萬名患者確診贾节，超過4.3萬人死亡。超過65%的乳腺癌腫瘤被認(rèn)為是HR陽性和HER2低表達(dá)或陰性衷畦。內(nèi)分泌療法廣泛用于HR陽性乳腺癌的治療栗涂，但許多晚期疾病患者對一線CDK4/6抑制劑和內(nèi)分泌療法產(chǎn)生耐藥性知牌，需要其他的治療選擇。

原文：https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/capivasertib-in-combination-with-faslodex-granted-priority-review-in-the-us.html#:~:text=AstraZeneca%E2%80%99s%20New%20Drug%20Application%20%28NDA%29%20for%20capivasertib%20in,or%20progression%20on%20or%20after%20an%20endocrine-based%20regimen.