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人表皮生長因子受體2(Human epithelial growth factor receptor-2, HER2)是表皮生長因子受體 (EGFR)家族中的受體酪氨酸激酶之一。作為跨膜糖蛋白歉嗓，HER2形成二聚體后能夠啟動下游HER2PI3K/AKT/mTOR信號通路和RAS/RAF/MEK/ERK信號通路，參與細胞的生存與增殖。異常激活的HER2與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關。

2023年6月15日，中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院姚和瑞教授團隊與我會政策專委會委員澳門大學胡元佳教授團隊在Nature Biotechnology雜志發(fā)表題為“The global patent landscape of HER2-targeted biologics”的學術論文，從專利技術角度對HER2生物制劑進行專利領域的全面研究。

全球第一個HER2單克隆抗體(mAb)曲妥珠單抗(Herceptin^?)由美國Genentech公司研發(fā)区蛹，在1998年于美國獲批上市。2012年峻维，羅氏制藥開發(fā)的第二代HER2抗體帕妥珠單抗(Perjeta^?)獲得美國FDA批準艺挽。與曲妥珠單抗機制不同，帕妥珠單抗主要作用于抑制受體二聚化桐猬。隨著抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)在靶向生物制劑中興起麦撵，與曲妥珠單抗偶聯(lián)的ADC藥物ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) (Kadcyla^?)于2013年獲得 FDA 批準。在過去的二十年中溃肪，多種靶向HER2的藥物或候選藥物正在不斷被開發(fā)并走向市場免胃。專利申請是對創(chuàng)新利益和商業(yè)價值的保護，所以專利布局至關重要惫撰。同時羔沙，專利數(shù)據(jù)本身也非常值得研究。

該研究對目前HER2專利權人進行了匯總統(tǒng)計厨钻。HER2生物制劑領域由羅氏制藥主導扼雏，以1092件專利申請（22%）位居所有專利所有者之首。這源于Genentech公司的首款治療HER2陽性乳腺癌的藥物赫賽汀夯膀，是HER2生物制劑發(fā)展史上的里程碑诗充。 2009年，Genentech成為羅氏集團的全資子公司诱建，顯著增強了羅氏在該領域的實力蝴蜓。排在第二、第三位的是日本第一三共和美國輝瑞制藥武骆。 第一三共是日本第二大制藥公司榛舍，擁有 228 項專利申請。輝瑞擁有109項專利申請硝锨。

研究將HER2生物制劑專利按技術分為11類：單克隆抗體(mAb)耽慌、多特異性抗體、抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)坊蕴、細胞治療呐取、融合蛋白、藥物組合扫觅、抗體片段、疫苗送写、納米技術硅枷、多項技術藥物和其他類旱婚。其中，大約 78% 的專利被歸為6大類太迈， mAb 專利占所有專利的比例最高（18%）针执，（平均年份：2016±5.2）其次是 ADC藥物（16%）（平均年份：2020±2.5），藥物組合（15%）（平均年份：2017±5.1）围辙，多特異性抗體（12%）（平均年份：2020±2.5）我碟、細胞治療（9%）（平均年份：2020±1.9）、融合蛋白（8%）（平均年份：2016±5.1）姚建。HER2 生物制劑專利申請從 2018 年（50 個專利家族）到 2021 年（288 個專利家族）經(jīng)歷了強勁增長矫俺，相對較新的技術如ADC、細胞治療等掸冤，在過去幾年中也發(fā)展迅速厘托。

通過專利引用網(wǎng)絡，梳理了HER2生物制劑專利發(fā)展的技術流動稿湿。從引用關系可見铅匹，推動 HER2 生物制劑發(fā)展的最具影響力的技術類別是單克隆抗體以及聯(lián)合用藥。單克隆抗體和聯(lián)合用藥是兩個高度集中的技術領域饺藤，兩個技術類別之間的交叉引用頻繁包斑。其次，ADC藥物是HER2生物制劑領域的熱門藥物劑型之一涕俗，在網(wǎng)絡中節(jié)點較多舰始，mAb專利多次被ADC專利引用，說明由mAb技術衍生出的ADC技術逐漸增多求旷。隨著時間的推移惶芒，HER2 生物制劑領域可見技術的迭代，例如赊手，單克隆抗體→ADC藥物→小分子抗體片段赠搓。

研究首次納入了HER2單克隆抗體藥物的生物序列研究，對相關抗體的生物序列進行總結猫乃。從單克隆抗體核心專利家族中验沮，篩選出關鍵抗體互補決定區(qū)（CDR）序列（重鏈和輕鏈）進行進一步分析。 將20種氨基酸根據(jù)其極性和電荷狀態(tài)分為五類：脂肪族责祥、芳香族牡增、正電、負電和不帶電荷的氨基酸壳坞「贪遥總結出相關抗體 CDR 序列的氨基酸分類模式以及CDR序列的保守區(qū)域和高變區(qū)域。

最后，文章總結了HER2 生物制劑專利格局雷鸟。 專利申請人以羅氏制藥為主雇寇，其子公司Genentech擁有兩個里程碑式的 HER2 單克隆抗體和后續(xù)的 HER2 ADC藥物。癌癥轉移和耐藥性仍然是研發(fā)中的主要挑戰(zhàn)蚌铜。單克隆抗體锨侯、ADC 和聯(lián)合療法相關的專利是專利技術的前三位。此外冬殃，文章對抗體的生物序列研究進行了開創(chuàng)新的工作囚痴，探索了專利生物序列研究的新形式，旨在對抗體建模审葬、抗體理性設計或抗體修飾和優(yōu)化提供理論依據(jù)深滚。目前，除單克隆抗體和ADC之外耳璧，HER2生物制劑正在蓬勃發(fā)展成箫。 聯(lián)合用藥、多特異性抗體和各種新型生物制劑是HER2靶向治療的新趨勢旨枯。