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人類的身體就像是一個(gè)沒(méi)有硝煙的戰(zhàn)場(chǎng)吵墅，除了細(xì)菌泛领、病毒這些入侵者显憾，還有來(lái)自家陣營(yíng)的“叛徒”——癌細(xì)胞娶耍。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展磺伍，科學(xué)家們逐漸意識(shí)到免疫系統(tǒng)才是對(duì)抗腫瘤和癌癥最鋒利的武器商麻，癌癥免疫療法也由此誕生。

免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞可以靶向殺傷腫瘤組織并在腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）治療后清除實(shí)體腫癌痢腋。TIL細(xì)胞療法指將腫瘤組織中浸潤(rùn)的T細(xì)胞分離出來(lái)弦捶，在體外進(jìn)行刺激擴(kuò)增后，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)二场，從而擴(kuò)大免疫應(yīng)答党砸，以此治療原發(fā)或繼發(fā)腫瘤。

2023年7月24日，英國(guó)卡迪夫大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Targeting of multiple tumor-associated antigens by individual T cell receptors during successful cancer immunotherapy 的研究論文莉狠。

該研究在成功清除腫瘤細(xì)胞的晚期實(shí)體瘤患者中發(fā)現(xiàn)了一種“超級(jí)”殺傷性T細(xì)胞锡胡。這種占主導(dǎo)地位的、成功的殺傷性T細(xì)胞能夠“多管齊下”地同時(shí)識(shí)別多種腫瘤相關(guān)抗原蚜懦，而在此之前，科學(xué)家們一直認(rèn)為單個(gè)殺傷性T細(xì)胞只能識(shí)別一種癌抗原靶標(biāo)橡疼。

雖然癌細(xì)胞很善于偽裝自己援所，但人體免疫系統(tǒng)也并非浪得虛名，它可以通過(guò)多種方式揪出這些“叛徒”欣除。其中住拭，人白細(xì)胞抗原I類（HLA-I）以短肽的形式呈遞在細(xì)胞表面，這些肽-HLA分子被細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）表面的T細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別历帚，以此區(qū)分正常細(xì)胞和癌細(xì)胞滔岳。

近年來(lái)，CTL區(qū)分健康細(xì)胞蛋白質(zhì)組和癌細(xì)胞蛋白質(zhì)組的能力已被應(yīng)用于免疫檢查點(diǎn)阻斷療法和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）治療挽牢，并成功誘導(dǎo)了實(shí)體瘤的完全緩解谱煤。然而，在成功的癌癥免疫治療過(guò)程中禽拔，T細(xì)胞靶向的腫瘤抗原和表位在很大程度上仍然未知刘离。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)在丹麥赫列夫國(guó)家癌癥免疫治療中心（CCIT-DK）接受TIL治療的晚期實(shí)體癌患者進(jìn)行了研究睹栖。TIL療法從患者的腫瘤中提取淋巴細(xì)胞硫惕，然后在實(shí)驗(yàn)室中將其大量培養(yǎng)擴(kuò)增，然后將它們輸送回患者體內(nèi)宜切，幫助免疫系統(tǒng)殺死癌細(xì)胞察贵。

接受了TIL治療的癌癥幸存者的T細(xì)胞可以識(shí)別多種癌細(xì)胞類型

CCIT-DK是歐洲TIL治療的先驅(qū)倡導(dǎo)者。在過(guò)去十年進(jìn)行的I/II期臨床試驗(yàn)中孤咏，有31名患者接受了TIL治療旋喊，并且給予這些患者的TIL細(xì)胞都是T淋巴細(xì)胞。研究團(tuán)隊(duì)找到了那些被成功清除了癌細(xì)胞的康復(fù)患者捌秩，并試圖找出治療成功的原因九站。

研究團(tuán)隊(duì)復(fù)蘇了此前保存的這些患者的腫瘤細(xì)胞樣本，并將其與這些康復(fù)患者身上取下的血細(xì)胞共培養(yǎng)脓大，以此觀察哪些T細(xì)胞有反應(yīng)屋骇。他們發(fā)現(xiàn)，癌癥幸存者在清除癌癥一年后过桌，對(duì)自身腫瘤細(xì)胞樣本仍然表現(xiàn)出非常強(qiáng)烈的殺傷性T細(xì)胞反應(yīng)殷彰。

癌癥幸存者的T細(xì)胞克隆可以識(shí)別多種腫瘤相關(guān)抗原

然后，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步確定這些殺傷性T細(xì)胞如何區(qū)分癌細(xì)胞和正常細(xì)胞：通過(guò)機(jī)器算法，研究團(tuán)隊(duì)能夠根據(jù)T細(xì)胞的反應(yīng)以及健康細(xì)胞與癌細(xì)胞之間已知的蛋白質(zhì)差異哺肘，成功預(yù)測(cè)出癌癥特異性T細(xì)胞的識(shí)別對(duì)象是什么殴胧。他們發(fā)現(xiàn)，這些康復(fù)的癌癥患者中存在一類特殊形式的T細(xì)胞佩迟，它們可以“多管齊下”地識(shí)別多種癌細(xì)胞抗原团滥。這顛覆了以往的認(rèn)知——此前科學(xué)家們一直認(rèn)為單個(gè)殺傷性T細(xì)胞只能識(shí)別一種癌抗原靶標(biāo)。

多管齊下T細(xì)胞對(duì)Melan A报强、BST2和IMP2的識(shí)別是疊加的灸姊，可以提高對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別并防止癌癥逃逸

此外，與三種抗原結(jié)合的TCR的原子結(jié)構(gòu)揭示了共享的x-x-x-A/G-I/L-G-I-x-x-x識(shí)別基序的重要性秉溉。不僅如此力惯，每個(gè)多管齊下的抗原表位都可以激活其他的特異性T細(xì)胞，并且多管齊下的殺傷性T細(xì)胞在TIL治療的黑色素瘤患者中非常豐富召嘶。

多表位靶向允許單個(gè)T細(xì)胞同時(shí)以幾種方式攻擊癌癥父晶，與傳統(tǒng)T細(xì)胞對(duì)單個(gè)表位的識(shí)別相比，這種多管齊下的T細(xì)胞表現(xiàn)出對(duì)癌細(xì)胞的卓越識(shí)別弄跌，使它們成為未來(lái)免疫療法開(kāi)發(fā)的有吸引力的候選者甲喝。

通過(guò)單個(gè)TCR識(shí)別三個(gè)不同的腫瘤相關(guān)表位

論文通訊作者 Andy Sewell 教授表示，這些多管齊下的殺傷性T細(xì)胞在識(shí)別癌細(xì)胞方面比普通的抗癌殺傷性T細(xì)胞要好得多碟绑。此外武骆，同時(shí)對(duì)多種癌癥相關(guān)蛋白做出反應(yīng)的能力意味著這些T細(xì)胞可以對(duì)大多數(shù)類型的癌癥做出反應(yīng)。更重要的是溃杖，雖然目前發(fā)現(xiàn)的康復(fù)患者的數(shù)量很少硝锨，但這些多管齊下T細(xì)胞很可能指明一條治愈癌癥的新道路！

研究模式圖

總而言之卢圈，這項(xiàng)新研究表明储佣，接受了TIL治療的癌癥幸存者體內(nèi)的單個(gè)T細(xì)胞可以同時(shí)識(shí)別多個(gè)不同的癌癥抗原靶標(biāo)，并殺死多種癌癥借衅。然而位蓉，后續(xù)仍需要對(duì)更大的患者群體進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以明確地將“多管齊下”的殺傷性T細(xì)胞與癌癥清除聯(lián)系起來(lái)鹊属。

除此之外冶媚，研究團(tuán)隊(duì)還可以對(duì)這些T細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造，并測(cè)試工程化的“多管齊下”的殺傷性T細(xì)胞是否可以像當(dāng)前廣泛使用的CAR-T細(xì)胞一樣應(yīng)用于多種癌癥的治療危劫，尤其是對(duì)CAR-T療法反應(yīng)不佳的實(shí)體腫瘤彭旬。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00696-7