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近日渔工，一則來(lái)自大洋彼岸唬研，宣稱“能殺死所有實(shí)體惡性腫瘤的靶向化療藥物（AOH1996）”的消息震驚國(guó)內(nèi)外炮捧，網(wǎng)友戲稱“人類醫(yī)藥革命即將到來(lái)袱黎，將實(shí)現(xiàn)壽命自由了骇窍？”

真的能殺死“所有實(shí)體性腫瘤”逾冬？是否存在夸大或過(guò)度解讀祥诽？

該化療藥物處于什么階段譬圣？離研發(fā)成功上市還有多遠(yuǎn)？

事情經(jīng)過(guò)是這樣的雄坪，8月1日厘熟，美國(guó)最大的癌癥研究中心希望城市（City of Hope）發(fā)布了一則新聞稿，標(biāo)題翻譯為“希望城市的科學(xué)家在臨床前研究中開發(fā)出能夠殺死所有實(shí)體瘤的靶向化療”维哈，這樣振奮人心的消息讓A股投資者绳姨、癌癥患者以及廣大民眾無(wú)不為此感到興奮。該新聞是否真實(shí)阔挠？一度醫(yī)藥帶你一探究竟~

來(lái)源：City of Hope官網(wǎng)

同日City of Hope在《細(xì)胞》子刊Cell Chemical Biology發(fā)布論文：Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy飘庄，研究顯示：開發(fā)的一款PCNA靶向小分子抑制劑AOH1996，可以防止DNA受損的細(xì)胞在G2/M細(xì)胞周期中分裂购撼，并阻止在S期復(fù)制有缺陷的DNA措暗，而DNA受損是癌細(xì)胞特有的，因此纯亲，AOH1996可選擇性地中斷帶有DNA損傷的癌細(xì)胞的生殖周期递蚪，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡或凋亡，而沒(méi)有DNA損傷的健康細(xì)胞不受影響羞遭。

在包含乳腺癌朗玩、前列腺癌、腦癌零反、卵巢癌泻畏、宮頸癌和肺癌等所檢測(cè)的70多種癌細(xì)胞系中，AOH1996達(dá)到50%生長(zhǎng)抑制（GI50）的中位濃度約為300 nM迫讨。相反地委丈，AOH1996在包括人外周血單核細(xì)胞（PBMC）甩高、小氣道上皮細(xì)胞（hSEAC）和神經(jīng)嵴干細(xì)胞（7SM0032）等非惡性細(xì)胞并無(wú)發(fā)現(xiàn)顯著的毒性，即使藥物使用濃度高達(dá)10μM什偷。

該論文的第一作者long Gu說(shuō)：“從來(lái)沒(méi)有人把PCNA作為癌癥治療的重要靶點(diǎn)霸督，因?yàn)樗徽J(rèn)為是不可成藥靶點(diǎn)（undruggable），不過(guò)衅疙，我們發(fā)現(xiàn)PCNA是癌細(xì)胞中NDA復(fù)制錯(cuò)誤增加的潛在原因之一莲趣，我們將更深入地了解這一疾病機(jī)制原理，以開發(fā)更個(gè)性化饱溢、更有針對(duì)性的癌癥藥物喧伞。”

PCNA抑制劑中止癌細(xì)胞DNA復(fù)制的原理圖

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中绩郎，研究者發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的現(xiàn)象潘鲫，當(dāng)AOH1996聯(lián)合化療藥物伊立替康治療異種移植人神經(jīng)母細(xì)胞瘤的小鼠時(shí)，對(duì)比未經(jīng)治療的對(duì)照組生存率增加了55.4%肋杖，而單獨(dú)伊立替康治療中位生存率只增加了34.6%溉仑。此結(jié)果顯示，AOH1996能夠增強(qiáng)影響細(xì)胞DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的其他癌癥治療藥物的療效状植，如化療藥物順鉑浊竟，可增加順鉑對(duì)癌細(xì)胞DNA或染色體的損傷，因此AOH1996具有成為聯(lián)合治療和開發(fā)新化療藥物的潛力津畸。

在單藥治療方面振定，僅用AOH1996的單輪治療使得小鼠的中位生存率增加約11.5%，未觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異版挣。研究人員指出這可能是由于隊(duì)列規(guī)模小和治療持續(xù)時(shí)間短的緣故蔓酣。

在安全性方面，AOH1996展現(xiàn)良好的安全性婆裹，在遵循美國(guó)FDA良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范（GLP）指南的研究中载甸，該藥物在小鼠和狗中，在有效劑量的6倍或更多倍時(shí)不會(huì)引起明顯的毒性乱险，然而此結(jié)果是否在人類當(dāng)中相同則有賴臨床試驗(yàn)來(lái)印證齐犀。

目前，該靶點(diǎn)研究正處于Ⅰ期臨床階段石检，研究AOH1996在治療難治性的實(shí)體瘤患者的副作用和最佳劑量滥捣，預(yù)計(jì)未來(lái)兩年內(nèi)得到次要目標(biāo)，包括無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）惯斥、總生存期（OS）等沦昆，計(jì)劃共納入8名成年腫瘤患者。2022年10月，City of Hope發(fā)布新聞稿稱愿凶，第一位接受AOH1996治療的患者情況良好竖伯。

來(lái)源：Clinicaltrials

根據(jù)Clinicaltrials顯示，AOH1996的Ⅰ期臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)在2024年3月30日結(jié)束因宇。然而七婴，數(shù)據(jù)調(diào)查，即使已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)察滑，新藥研發(fā)失敗率仍高達(dá)90%打厘，臨床階段平均就要6.5年。

研發(fā)過(guò)程所需的時(shí)間贺辰、成本户盯、失敗率

來(lái)源：文獻(xiàn)

在醫(yī)藥行業(yè)從來(lái)不缺“革命性”的好消息，都曾被寄予厚望魂爪，但最終都不盡人意先舷，因此，PCNA靶向小分子抑制劑AOH1996抗癌臨床效果何如滓侍，我們樂(lè)觀且謹(jǐn)慎期待Ⅰ期、Ⅱ期牲芋、Ⅲ期臨床結(jié)果撩笆。

原文：https://www.cityofhope.org/city-hope-scientists-develop-targeted-chemotherapy-able-kill-all-solid-tumors-preclinical-research