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今日打颤，頂尖科學(xué)期刊《科學(xué)》上發(fā)表的一項重磅研究中赫裂，Revolution Medicines公司和紀(jì)念斯隆-凱瑟琳癌癥中心的科學(xué)團隊展示了使用小分子藥物靶向“不可成藥”靶點的新策略堪伍。同期發(fā)布的評論文章指出饵臀，這種結(jié)合結(jié)構(gòu)生物學(xué)凡搪、理性設(shè)計和醫(yī)藥化學(xué)的設(shè)計方法斗退，與高通量篩選相結(jié)合即耕，有望更快開發(fā)分子膠療法，靶向多種“不可成藥”靶點。

KRAS蛋白曾經(jīng)是著名的“不可成藥”靶點克导，它的表面光滑符貌，沒有明顯可供小分子藥物結(jié)合的“口袋”。不過肪斗，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)KRAS G12C突變體的半胱氨酸可以被共價小分子藥物靶向钾排，這一突破最終帶來了FDA批準(zhǔn)的兩款KRAS抑制劑sotorasib和adagrasib。不過這些抑制劑均靶向KRAS G12C突變體的失活狀態(tài)共螺，而且患者可能接受治療后產(chǎn)生耐藥性该肴。

在這項研究中，科學(xué)家們試圖開發(fā)針對激活狀態(tài)的KRAS G12C突變體的抑制劑藐不。他們將注意力放在一個名為CYPA的分子伴侶蛋白上匀哄，CYPA最初作為免疫抑制藥物環(huán)孢菌素A（cyclosporin A）的受體被發(fā)現(xiàn)。它與環(huán)孢菌素A結(jié)合之后雏蛮，能夠與鈣調(diào)磷酸酶（calcineurin）形成復(fù)合體并抑制磷酸酶活性涎嚼。有趣的是，CYPA或環(huán)孢菌素A并不能獨自與鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合挑秉。這一作用揭示了分子膠的作用機制——小分子藥物可以將兩個原本沒有相互作用的蛋白拉到一起來產(chǎn)生活性法梯。

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團隊嘗試對與CYPA結(jié)合的天然產(chǎn)物進行改造衷模，讓它們能夠介導(dǎo)CYPA與激活狀態(tài)下的KRAS G12C突變體結(jié)合鹊汛。經(jīng)過多輪基于結(jié)構(gòu)的化合物優(yōu)化，研究人員發(fā)現(xiàn)了名為RMC-4998的候選分子膠化合物阱冶。它能夠與CYPA和激活狀態(tài)下的KRAS G12C突變體構(gòu)成三元復(fù)合體刁憋。而且，與KRAS G12C結(jié)合的CYPA會阻斷激活的KRAS突變體與下游效應(yīng)蛋白產(chǎn)生相互作用能眠，從而抑制促進細(xì)胞增殖的信號傳導(dǎo)嫁潦。

▲針對失活狀態(tài)的KRAS G12C的抑制劑和針對激活狀態(tài)的KRAS G12C的分子膠的作用機制（圖片來源：參考資料[2]）

在細(xì)胞培養(yǎng)研究中，RMC-4998和基于這款化合物開發(fā)的激活態(tài)KRAS G12C分子膠抑制劑RMC-6291表現(xiàn)出強有力的抗癌活性糖窃。而且在非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌的小鼠移植模型中近殖，RMC-6291導(dǎo)致多種腫瘤的體積顯著縮小。

▲RMC-6291在非小細(xì)胞肺癌（D）和結(jié)直腸癌（E）的動物模型中表現(xiàn)出強力抗癌活性（圖片來源：參考資料[1]）

論文作者指出烦优，CYPA與激活狀態(tài)下KRAS G12C突變體結(jié)合的界面包含了多個氨基酸之間的相互作用菱砚。這種作用機制讓分子膠藥物能以更高的選擇性靶向抑制KRAS G12C的活性。而且萤掷，由分子膠介導(dǎo)的相互作用更不容易因為KRAS G12C或CYPA蛋白上出現(xiàn)的基因突變而受到抑制理促。這意味著針對RMC-4998和RMC-6291的耐藥性突變更難產(chǎn)生，因此它們在臨床應(yīng)用中可能表現(xiàn)出更持久的療效焊轴。目前控栓，RMC-6291已經(jīng)開展1/1b期臨床試驗亭郑，在攜帶KRAS G12C突變體的實體瘤患者中評估其安全性并進行劑量優(yōu)化，最初的研究將聚焦于非小細(xì)胞肺癌患者辽乎，并可能包括結(jié)直腸癌患者媳谁。

同期發(fā)布的評論文章表示，CYPA蛋白作為分子伴侶蛋白已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)可以通過與分子膠結(jié)合友酱，分別與鈣調(diào)磷酸酶和KRAS G12C突變體形成復(fù)合體晴音，而且與鈣調(diào)磷酸酶或KRAS G12C突變體結(jié)合的相互作用界面并不相同。這意味著這類分子伴侶蛋白本身具有很強的可塑性缔杉，在不同分子膠的誘導(dǎo)下段多，它們可以形成不同的相互作用界面，與多種蛋白類型結(jié)合壮吩。這揭示了一條使用CYPA靶向其它“不可成藥”靶點的分子膠開發(fā)策略进苍。

最后，這項研究的分子膠開發(fā)方式是基于與CYPA蛋白結(jié)合的天然產(chǎn)物鸭叙，通過多輪基于結(jié)構(gòu)的化學(xué)優(yōu)化最終制造出候選分子觉啊。這一開發(fā)方式可以與其它基于高通量篩選的分子膠開發(fā)方式相輔相成，進一步加快創(chuàng)新分子膠的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)沈贝。它們的應(yīng)用不局限于KRAS杠人，可用于靶向其它小GTPase、G蛋白宋下，以及其它類型的“不可成藥”靶點嗡善。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg9652