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一直以來，mRNA有效輸送到肺部能夠應(yīng)用于疫苗開發(fā)都璃、基因治療等領(lǐng)域气弥，然而抵肌，肺部靶向mRNA的開發(fā)因轉(zhuǎn)染效率差和載體誘發(fā)病理風(fēng)險(xiǎn)而受到限制姆歹。

一項(xiàng)來自耶魯大學(xué)滩蔼、霍華德休斯等醫(yī)學(xué)研究所的研究被發(fā)表在《Science Translational Medicine》上篡石，研究描述了一種可吸入的聚合物載體属提，能夠?qū)⒅委熜詍RNA輸送到肺部，應(yīng)用這項(xiàng)技術(shù)病往，研究人員開發(fā)了一種針對(duì)新冠病毒的mRNA黏膜疫苗捣染，發(fā)現(xiàn)鼻內(nèi)接種刺突蛋白編碼的mRNA復(fù)合物可誘導(dǎo)有效的細(xì)胞和體液適應(yīng)性免疫，能夠保護(hù)易感小鼠免受致命病毒的攻擊饭糊。

研究人員表示血沦，這項(xiàng)研究的主要目標(biāo)是開發(fā)一種可吸入、局部給藥的輸送載體伦捐，能夠促進(jìn)肺部病變的微創(chuàng)和肺部靶向治療，并為本次載體具備粘膜疫苗接種平臺(tái)轉(zhuǎn)化潛力提供概念證明皿理。

開發(fā)可吸入疫苗具有一定挑戰(zhàn)性孟庵，如疫苗必須能夠穿過呼吸道粘膜層等生理屏障近窟，并且疫苗必須足量才能獲得所需的治療效果。據(jù)該論文稱补蠢，理想的載體可以在不引起呼吸道粘膜炎癥的情況下輸送疫苗伦颊。

研究人員利用末端基團(tuán)修飾和聚乙二醇優(yōu)化了可生物降解的聚（胺共酯）（PACE）多肽用于mRNA的遞送。這些多肽在整個(gè)肺中實(shí)現(xiàn)了mRNA的高轉(zhuǎn)染姜架，特別是在上皮細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞中青弃。先前的研究表明，PACE聚合物可以安全可靠地封裝核酸并使其在體內(nèi)遞送隙譬。這些聚合物的一個(gè)重要優(yōu)點(diǎn)在于卖氨，在聚合過程中，它們的化學(xué)組成可以通過改變不同的組分负懦、這些組分的比例以及合成條件來調(diào)整筒捺。

他們寫道：“我們利用PACE多肽的高度可調(diào)特性，篩選了一個(gè)具有不同化學(xué)端基和[聚乙二醇]含量的遞送載體庫(kù)纸厉，以優(yōu)化局部遞送到呼吸道后的高蛋白表達(dá)系吭。”

基于此颗品，確定聚合物的化學(xué)成分是最復(fù)雜的一步肯尺，而確定了聚合物的化學(xué)組成之后，研究人員利用這一載體向小鼠遞送了長(zhǎng)達(dá)4000個(gè)核苷酸的mRNA疫苗躯枢。接種PACE-mRNA的小鼠在暴露于病毒時(shí)表現(xiàn)出“通過全身和局部誘導(dǎo)抗體對(duì)SARS-CoV-2的從頭免疫”则吟。此外，聚合物載體成功地保護(hù)了mRNA在進(jìn)入肺部時(shí)不被粘膜中的酶降解闺金。對(duì)接種疫苗的小鼠的各種器官進(jìn)行成像證實(shí)逾滥，遞送僅限于肺部，并且存在高水平的蛋白質(zhì)表達(dá)败匹。其他測(cè)試顯示抗原特異性B和T細(xì)胞向肺部募集寨昙，進(jìn)一步表明疫苗成功觸發(fā)了免疫反應(yīng)。

研究人員還觀察到遂冰，接觸致命劑量病毒的小鼠的存活率更高殉扒。測(cè)試對(duì)象并未出現(xiàn)異常的副作用，其中一些小鼠確實(shí)顯示出體重減輕的跡象则涎，但不會(huì)比實(shí)驗(yàn)室中其他程序（例如麻醉或安慰劑注射）預(yù)期的減輕更多缕粗。

而研究的最終目的是將這種技術(shù)真正應(yīng)用于人類，論文的主要作者之一Saltzman博士表示沈席，團(tuán)隊(duì)目前正在計(jì)劃與Xanadu Biosciences合作進(jìn)行實(shí)驗(yàn)侧蜗，旨在開發(fā)和測(cè)試非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物的吸入療法。這些研究將評(píng)估疫苗在靈長(zhǎng)類動(dòng)物中的安全性和耐受性。

Xanadu Biosciences是一家私營(yíng)納米顆粒遞送公司杉朝，公司正致力于開發(fā)一種鼻內(nèi)SARS-CoV-2疫苗加強(qiáng)劑赠戏，并于2022年獲得了PACE技術(shù)許可。

未來羹圣，PACE可用于提供COVID-19加強(qiáng)疫苗或注射其他類型的常規(guī)疫苗安粤，例如每年注射流感疫苗。除了疫苗之外拼岳，還有其他應(yīng)用可能受益于吸入療法的使用枝誊。例如，使用相同的機(jī)制來包裝和提供針對(duì)囊性纖維化等呼吸系統(tǒng)疾病的基因替代療法惜纸。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abq0603