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創(chuàng)新是醫(yī)藥行業(yè)轉(zhuǎn)型升級的內(nèi)驅(qū)力和發(fā)展主線，也是支撐中國企業(yè)參與全球競爭的制勝法寶薄啥。在過去的幾年時間里次氨，包括百濟神州在內(nèi)的生物制藥創(chuàng)新探索者在政策劳澄、資本情竹、人才的助力下义图，獲得了不少蜚聲國際的研發(fā)成果隔造，其中的佼佼者又當屬創(chuàng)下諸多里程碑以及集眾多美譽于一身的澤布替尼寒圃。

對百濟神州來說暑懊，澤布替尼應(yīng)該算是這家國際化公司上一個創(chuàng)新周期的產(chǎn)物康局，外界對于百濟神州的后續(xù)創(chuàng)新產(chǎn)品仍抱有較大的期待。

近期蜒金，百濟神州召開了投資者研發(fā)日活動蟆盐，吸引了眾多投資人和行業(yè)人員參與。會議上遭殉，百濟神州高級副總裁石挂、全球研發(fā)負責人汪來博士、百濟神州血液學首席醫(yī)學官Mehrdad Mobasher醫(yī)學博士及公共衛(wèi)生碩士和百濟神州實體瘤首席醫(yī)學官Mark Lanasa醫(yī)學博士分別介紹了百濟神州重點創(chuàng)新藥項目的研發(fā)進展险污，包括開始顯示出臨床優(yōu)勢潛力的BCL-2抑制劑誊稚、BTK CDAC等產(chǎn)品，以及B7-H3 ADC罗心、EGFR CDAC等多款首次亮相的候選藥物里伯，清晰呈現(xiàn)了百濟神州在創(chuàng)新產(chǎn)品布局上的代際傳承思路，也讓人感受到百濟神州全球領(lǐng)先級別的規(guī)模化創(chuàng)新研發(fā)實力疾瓮。

概括來說脖镀，BTK抑制劑澤布替尼在ALPINE研究中挑落伊布替尼讓其Best-in-Class（BIC）的光環(huán)愈發(fā)耀眼，替雷利珠單抗在眾多國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品中脫穎而出狼电，維持強勁的增長態(tài)勢蜒灰。這兩款質(zhì)地過硬的創(chuàng)新產(chǎn)品既是百濟神州未來業(yè)務(wù)高速增長的發(fā)動機，也是百濟神州在血液腫瘤和實體瘤領(lǐng)域進一步深入布局的壓艙石哥钉。以此為根基蜗原，百濟神州管線中其他技術(shù)底蘊豐富且處于不同開發(fā)階段的潛力產(chǎn)品有序推進開發(fā)，讓其擁有了長期可持續(xù)的競爭力峦铲。本文也對百濟神州的創(chuàng)新研發(fā)底蘊做一剖析嗤锯，供大家參考。

血液腫瘤：以澤布替尼為基石筑轻，漸進式布局

澤布替尼是百濟神州首款在全球范圍內(nèi)大力投入并進行自主開發(fā)的創(chuàng)新產(chǎn)品钉栈，不僅證明其具備跟制藥巨頭掰手腕的能力，也幫助百濟神州逐步建立了血液腫瘤業(yè)務(wù)的競爭優(yōu)勢具雹±耐ィ基于此，持續(xù)打造和鞏固自身在血液腫瘤領(lǐng)域的競爭優(yōu)勢衔系、加強產(chǎn)品協(xié)同胞讯、技術(shù)創(chuàng)新迭代便是百濟神州在血液腫瘤領(lǐng)域布局的首要策略，Sonrotoclax砾褂、BTK蛋白降解等項目就肩負著這樣的使命喧久。

▌BCL-2抑制劑Sonrotoclax

Sonrotoclax（BGB-11417）是百濟神州自主開發(fā)的一款高選擇性BCL-2抑制劑，相比維奈克拉不僅活性更高刹碾，同時也對BCL2 G101V突變有更好的抑制作用燥撞。Sonrotoclax還具有半衰期更短、無藥物蓄積的特性迷帜，由此也會有更好的安全性物舒。在超過500例患者的臨床研究中，sonrotoclax低劑量便能產(chǎn)生持久的治療響應(yīng)戏锹，單藥或聯(lián)合澤布替尼都顯示了良好的安全特性冠胯。

Sonrotoclax目前正在進行多種血液瘤的臨床研究，包括針對BTK抑制劑治療進展的MCL锦针、CLL/SLL荠察、WM等患者群體進行的單藥注冊性臨床研究。同時奈搜，百濟神州也積極探索將sonrotoclax與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用悉盆，以拓展其在前線用藥中的臨床潛力盯荤。

此外，百濟神州還在攜帶del(17p)/TP53基因突變的初治CLL患者中開展一項頭對頭的注冊性III期臨床研究焕盟，探索sonrotoclax相對于標準療法的臨床療效秋秤，志在證明sonrotoclax的BIC屬性。

在BGB-11417-101研究中铣飘，sonrotoclax聯(lián)合澤布替尼已經(jīng)在100多例初治和復發(fā)CLL患者中顯示強大的臨床療效纷辈，客觀緩解率（ORR）分別達到100%和94%。在94例初治患者中卤酬，截止2023年5月21日膛躁，所有患者仍在接受治療，無一例患者出現(xiàn)疾病進展枕娱。而在復發(fā)患者中赢虚，完全緩解率更是高達44%。同時治部，在清除微小殘留病灶（MRD）方面也表現(xiàn)出更優(yōu)異的效果剧么。這樣的數(shù)據(jù)無疑令人欣喜涵蔓，sonrotoclax能否續(xù)演澤布替尼的傳奇也就值得期待沧蛉。

▌BTK蛋白降解項目BGB-16673

Sonrotoclax無疑會進一步鞏固和提高百濟神州在血液腫瘤領(lǐng)域的競爭優(yōu)勢，不過百濟神州的謀劃并不止于此滋遗。其中蟀思，BGB-16673是基于百濟神州自主搭建和開發(fā)的蛋白降解平臺（CDAC）研發(fā)的一款BTK CDAC產(chǎn)品，有望解決BTK抑制劑的耐藥性問題溉跃。

眾所周知村刨，小分子激酶抑制劑耐藥突變一直是不可逾越的鴻溝。百濟神州手握BIC潛質(zhì)的澤布替尼撰茎，自然也會考慮耐藥后的用藥需求嵌牺，但是百濟神州并未布局非共價BTK抑制劑，而是直接轉(zhuǎn)向BTK降解劑的開發(fā)龄糊。理論上逆粹，降解劑具有潛在解決各類耐藥突變的潛力。因此炫惩，百濟神州在BTK領(lǐng)域?qū)Χ喾N彈頭和E3連接酶進行了廣泛的探索和專利布局僻弹，這樣的戰(zhàn)略選擇顯示了百濟神州在血液腫瘤治療領(lǐng)域的遠見和創(chuàng)新能力。

臨床結(jié)果也顯示他嚷，相對于其他BTK降解劑蹋绽，BGB-16673未觀察到高血壓或心房顫動等不良事件，表現(xiàn)出更好的安全性筋蓖。

同時卸耘，在接受過多線治療的患者中（包括先前接受共價BTKi和非共價BTKi治療后進展患者），BGB-16673顯示出有希望的療效信號和BTK的深度降解。初步的臨床數(shù)據(jù)顯示枫须，BGB-16673在多種血液腫瘤中每個劑量水平下都展現(xiàn)出良好的總體緩解率（ORR）涧智。

總的來說，Sonrotoclax和BGB-16673會是百濟神州血液腫瘤業(yè)務(wù)贏取未來的中堅力量新俗。Sonrotoclax不僅可以與澤布替尼聯(lián)合用藥展現(xiàn)協(xié)同優(yōu)勢誊桅，也能滿足澤布替尼治療后進展的部分用藥需求，BGB-16673則是直接瞄準了澤布替尼耐藥之后的臨床需求都鸳。這兩款藥物难踱，充分凸顯了百濟神州通過產(chǎn)品協(xié)同戰(zhàn)略和漸進式策略在血液腫瘤領(lǐng)域的深遠謀劃，無疑將進一步鞏固和筑牢百濟神州在該領(lǐng)域的競爭壁壘猪楣。

實體瘤：以替雷利珠單抗為矛頭刷络，全領(lǐng)域進擊

替雷利珠單抗是百濟神州殺入實體瘤領(lǐng)域的攻伐之矛。作為國內(nèi)首批上市的國產(chǎn)抗PD-1單抗象掖，替雷利珠單抗是目前覆蓋瘤種最多的產(chǎn)品丽优，包括已獲批的尿路上皮癌、肺癌腾蔼、肝癌手趣、MSI-H/dMMR實體瘤、食管鱗狀細胞癌肥荔、鼻咽癌以及胃或胃食管結(jié)合部癌(G/GEJ)等绿渣。其中，僅在肺癌領(lǐng)域燕耿，替雷利珠單抗就已經(jīng)斬獲了3項適應(yīng)癥中符，直接決定了百濟神州未來布局的策略以替雷利珠單抗為中心，百濟神州打造了全方位誉帅、多層次的免疫療法管線淀散，旨在不斷擴大免疫療法領(lǐng)域的產(chǎn)品組合，已經(jīng)覆蓋TIGIT蚜锨、LAG3档插、OX40、HPK1踏志、DGKζ等多個潛力靶點阀捅，其中也不乏FIC（First-in-Class）和BIC（Best-in-Class）潛質(zhì)的優(yōu)質(zhì)項目。

具體來看针余，非小細胞肺癌（NSCLC）成為百濟神州最為著重的業(yè)務(wù)方向芳倒。本次研發(fā)日會議上，百濟神州再次展示了NSCLC領(lǐng)域的廣泛產(chǎn)品布局标宪，涵蓋EGFR姓赂、panKRAS袋凶、PRMT5、B7-H3痢腋、CEA弦捶、MUC1xCD16、Claudin6xCD3等多個關(guān)鍵靶點二场，涉及小分子藥物党砸、ADC、雙特異性抗體等諸多藥物技術(shù)類型缤棍。

基于這樣的NSCLC產(chǎn)品布局莉狠，百濟神州又能拓展至胃癌、結(jié)直腸、頭頸癌、乳腺癌等其他實體瘤領(lǐng)域洛退，形成了創(chuàng)新產(chǎn)品泛腫瘤布局的態(tài)勢增強競爭力，這也有利于百濟神州腫瘤業(yè)務(wù)的可持續(xù)發(fā)展肋乍。

▌前沿技術(shù)和創(chuàng)新靶點的大力探索

百濟神州近些年投資布局了非常多的技術(shù)平臺，這也使得百濟神州研發(fā)管線能夠維持持續(xù)的更新和競爭力敷存。比如其CDAC技術(shù)平臺在構(gòu)建血液產(chǎn)品（BTK CDAC）的同時墓造，完成了技術(shù)平臺的驗證和發(fā)展，已經(jīng)開啟顯現(xiàn)助力百濟神州布局多樣化產(chǎn)品矩陣的潛力历帚。

EGFR-CDAC項目是百濟神州基于CDAC技術(shù)平臺開發(fā)的第二款蛋白降解產(chǎn)品滔岳。EGFR突變是亞洲肺腺癌患者最常見的驅(qū)動基因杠娱，約占50%挽牢。EGFR-CDAC通過降解細胞中的EGFR蛋白來產(chǎn)生更持續(xù)的信號傳導抑制，具有抑制多種EGFR突變以及避免EGFR與其他受體酪氨酸激酶異二聚化的潛力摊求，從而最大限度地減少了補償性信號傳導禽拔。

在臨床上，EGFR-CDAC有望滿足EGFR抑制劑室叉，特別是奧希替尼治療后進展的未滿足臨床需求睹栖。臨床前數(shù)據(jù)顯示，EGFR-CDAC表現(xiàn)出高度選擇性茧痕，并具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性宜切。相較于一代、三代以及四代臨床EGFR小分子抑制劑慢况，EGFR-CDAC都具有廣泛突變的高活性潛力孤咏。特別值得注意的是，EGFR-CDAC是目前公布臨床前數(shù)據(jù)的EGFR降解劑中阀秤，唯一涵蓋L858R和Del19兩大EGFR敏感突變的降解劑山刨，這些特點有望讓EGFR-CDAC在EGFR突變腫瘤治療中顯示獨特的優(yōu)勢哲陷。

在時下比較熱門的ADC和雙特異性抗體技術(shù)路線上，百濟神州也有著確定的謀劃随港。汪來博士在研發(fā)日上強調(diào)：“我們將繼續(xù)升級抗體發(fā)現(xiàn)平臺墙议，能夠高效的為百濟神州帶來更優(yōu)效的抗體。與此同時溃登，我們已完成新一代技術(shù)ADC平臺建設(shè)久挖，已經(jīng)有4個項目在IND階段，有10個項目在開發(fā)階段”犬捧。

從實際情況來看哺肘，每種技術(shù)平臺都會率先在相對確定性的靶點上驗證技術(shù)優(yōu)勢，然后拓展至創(chuàng)新靶點渗稍，從而實現(xiàn)持續(xù)地推出新產(chǎn)品佩迟。研發(fā)日上，百濟神州公布了兩款自主研發(fā)的分別靶向B7-H3和CEA的ADC產(chǎn)品竿屹，同時披露了近期剛剛達成授權(quán)合作的B7H4-ADC項目以及其他10款潛在ADC項目报强。這些產(chǎn)品布局彰顯了百濟神州在ADC領(lǐng)域加快發(fā)展步伐的決心和志向（見：炸裂的ADC賽道，百濟神州謀定而動）拱燃。

B7-H3是一種在肺癌秉溉、胃腸道癌、婦科癌癥等多種腫瘤類型中特異性表達的腫瘤相關(guān)抗原（TAA）碗誉。在肺癌中召嘶，約有39%的肺腺癌和84%的肺鱗癌患者表達B7-H3。這種特異性表達為B7-H3在抗癌治療和免疫治療領(lǐng)域的研究提供了重要的依據(jù)哮缺。百濟神州的差異化B7-H3 ADC弄跌，有望為相關(guān)腫瘤患者帶來新的治療選擇。

相對于第一三共的DS-7300尝苇，百濟神州B7-H3 ADC采取了具有BIC潛力的差異化藥物設(shè)計铛只，包括采用親水性Linker穩(wěn)定鏈接的高DAR值（DAR=8）方案，以實現(xiàn)更強大的傍觀者效應(yīng)芝杏，并確保在循環(huán)中的穩(wěn)定性尸校。臨床前的數(shù)據(jù)顯示，B7-H3 ADC相對于DS-7300不僅提高了潛在安全性债鼎，在腫瘤模型中也有更強大的腫瘤生長抑制作用替程。

CEACAM5 (CEA)同樣是一種在多種癌癥類型中高表達的TAA。不過蚂旁，SAR408701的臨床療效卻差強人意撕陈，單藥治療高表達CEA的非鱗NSCLC患者ORR僅為20%，中度表達的患者則降為7%立漏。同時鹊属，SAR408701對結(jié)直腸癌和胃癌的療效甚微冶媚。百濟神州的CEA ADC同樣采取穩(wěn)定的綴合體和親水連接體設(shè)計，高DAR值(DAR=8)的TOP1抑制劑令其能夠具有更好的旁觀者效應(yīng)危劫，可拓展至CEA 中/低的肺癌患者和胃腸道癌癥患者彭旬，并在臨床前動物模型中得到驗證。

同時容诬，百濟神州也公布了兩款特異性雙抗的研發(fā)進展娩梨。其中，MUC1xCD16A BsAb通過差異化的設(shè)計來增強免疫細胞的激活和腫瘤殺傷作用览徒，而Claudin6xCD3 BsAb則在免疫冷腫瘤模型中顯示有效性狈定。這四款產(chǎn)品都將在2024年進入臨床開發(fā)，有望為患者帶來更優(yōu)的治療選擇习蓬。

創(chuàng)新靶標上纽什，百濟神州布局了panKRAS抑制劑以及新一代PRMT5抑制劑。其中躲叼，panKRAS抑制劑針對多種腫瘤類型中廣泛存在的不同KRAS突變均具有有效抑制作用芦缰，并在誘導型 KRAS KO的成年小鼠中驗證了針對KRAS突變的有效性和選擇性。而PRMT5抑制劑則是第二代MTA合成致死性PRMT5 抑制劑枫慷，能夠選擇性殺死MTAP缺失的腫瘤細胞让蕾，避免對正常血液細胞的損害，同時還具有良好的中樞系統(tǒng)滲透性和理想的半衰期特性或听。百濟神州EGFR-CDAC探孝、panKRAS抑制劑和新一代PRMT5抑制劑將在2023年選定候選藥物，預計也將于2024年進入臨床研究誉裆。

▌成熟靶點CDK的守正出奇

除了前沿技術(shù)（CDAC/ADC）和創(chuàng)新靶標迈堂，百濟神州在成熟靶點CDK上也公布了一項產(chǎn)品布局。CDK4/6抑制劑已經(jīng)成功地應(yīng)用于乳腺癌的治療几菲，也誕生了3款重磅級產(chǎn)品硅决。不過韭展，Mark Lanasa博士指出杉唇，CDK4/6抑制劑的臨床治療功效主要由CDK4驅(qū)動，而CDK6被認為更多與治療毒性相關(guān)酬裆。因此辟侠，百濟神州開發(fā)了一款高選擇性的CDK4抑制劑，期望借此進入乳腺癌領(lǐng)域葱有。

全球范圍內(nèi)目前僅有兩款高選擇性的CDK4抑制劑進入了臨床研究階段眨柑。百濟神州的CDK4抑制劑相較于已上市的三款CDK4/6抑制劑和輝瑞的CDK4抑制劑PF-07220060具有更高的抑制作用和選擇性。通過腫瘤模型和GLP的毒性研究复做，百濟神州的CDK4抑制劑展現(xiàn)出強大的腫瘤生長抑制功效和良好的安全特性坪腔，未發(fā)現(xiàn)中性粒細胞減少和胃腸道毒性等不良反應(yīng)权浸。

百濟神州：全球化創(chuàng)新

百濟神州是一家具有深厚科學底蘊的全球性生物科技公司，在成立的十年時間里從一家小型創(chuàng)新藥企發(fā)展成為一家涵蓋研發(fā)吏口、國際化臨床開發(fā)奄容、規(guī)模化生產(chǎn)和商業(yè)銷售的全產(chǎn)業(yè)鏈生物制藥公司产徊。尤其值得一提的是昂勒，百濟神州建立了業(yè)內(nèi)規(guī)模最大、最高產(chǎn)的腫瘤研究團隊之一舟铜，其臨床前研究團隊規(guī)模約1100人戈盈。同時，其在國際化臨床開發(fā)方面取得了重要成就谆刨，已經(jīng)基本實現(xiàn)了“去CRO化”塘娶，建立了全球范圍內(nèi)的自主臨床開發(fā)能力，團隊人數(shù)超3000人痊夭，覆蓋全球48個地區(qū)血柳。這樣的成績使得百濟神州成為創(chuàng)新藥企的領(lǐng)軍企業(yè)，為全球創(chuàng)新藥物的研究和開發(fā)模式探索和發(fā)展樹立了典范生兆。

“百創(chuàng)新藥难捌、濟世惠民”是百濟神州的創(chuàng)立初衷和企業(yè)愿景。百濟神州正在努力通過擴大創(chuàng)新產(chǎn)品鸦难、降低臨床開發(fā)費用等措施垮允，為全世界的癌癥患者提供有效、可及且可負擔的臨床好藥水仑。

汪來博士指出：“百濟神州將在未來的18個月蒿缎，推進超15款藥物進入臨床開發(fā)。從2024年開始的未來5年中颂芒，百濟神州每年會有10個新分子進入臨床階段” 菠告。這樣的成績不僅標志著百濟神州的創(chuàng)新發(fā)展邁入了全新階段，同時也直接證明百濟神州研發(fā)團隊在腫瘤領(lǐng)域已成為最高產(chǎn)團隊之一的實力乱感。

從研發(fā)日披露的管線儲備來看蚜冀，百濟神州確有這樣的底氣，包括9項小分子抑制劑蠢耻、10項ADC藥物逞扰、8項抗體類產(chǎn)品（包括單抗、雙抗和三抗）威视、2項細胞療法以及1項重組蛋白等在內(nèi)的一系列創(chuàng)新產(chǎn)品呼之欲出唾浙。

同時，汪來博士還表示捂齐，希望加快藥物從PCC到臨床PoC的驗證過程蛮放，把時間縮短至6個月缩抡，并降低開發(fā)成本。此外包颁，進一步拓展在其他腫瘤治療領(lǐng)域的布局缝其，逐步擴展腫瘤研發(fā)管線。

這些項目的多樣性和廣泛性使百濟神州能夠在多個治療領(lǐng)域展開全面的進擊徘六，為未來的創(chuàng)新發(fā)展提供強有力的支持内边。同時，這些項目也表明待锈，在這個充滿挑戰(zhàn)和機遇的創(chuàng)新藥浪潮中漠其，百濟神州將以勇氣和開拓的創(chuàng)新姿態(tài)，再一次踏浪而起竿音，揚帆起航和屎。