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去年艾抠，百利天恒以潛在84億美元總交易額將EGFR × HER3雙抗ADC藥物BL-B01D1的除中國大陸外全球權益授權出售給百時美施貴寶（BMS）那先，打破中國創(chuàng)新藥出海授權紀錄硫红。

該合作協(xié)議已于2024年2月8日正式生效茬高，截至2024年3月7日碴秽，百利天恒已收到BMS就BL-B01D1開發(fā)與商業(yè)化許可協(xié)議支付的8億美元首付款哗讥。

BL-B01D1的臨床研發(fā)如火如荼進行辙芍，目前已進入臨床3期，近期又被藥品審評中心納入突破性治療品種名單咆耿，雙抗ADC的研發(fā)熱情高漲德谅。

除此之外，臨床和臨床前還有很多在研的雙抗ADC萨螺，如IBI3001窄做、JSKN-003、PRO1286和YH012等慰技。

ADC結構及類型

ADC是近幾年研究非惩终担火熱的一門領域，市場規(guī)模正在逐年擴大吻商，2023年ADC的市場規(guī)模首次突破百億美元掏颊。

ADC由抗體、連接鏈和細胞毒素三部分組成址檀，通過高特異性抗體將細胞毒素靶向遞送表達抗原的腫瘤細胞而降低毒副作用锌褒。

然而ADC藥物在治療進展中容易引起耐藥，為了克服ADC耐藥性等問題绍堪，很多藥企開始從事雙抗ADC（BsADC）的研發(fā)勇湃，雙抗ADC由雙特異性抗體（BsAb）通過連接鏈與細胞毒素偶聯(lián)而得坝总，融合了ADC和BsAb的優(yōu)點（圖1）[1]。

與傳統(tǒng)ADC相比铆韭，BsADC獨特的雙表位/靶標結合模式不僅能夠與實體瘤中共表達的抗原結合以增強選擇性，而且顯著改善了內化只忿，有望改善與ADC相關的現(xiàn)有臨床挑戰(zhàn)菜涯，特別是與內化不良、脫靶毒性和耐藥性等有關的問題禾膀。

圖1. 雙抗ADC結構

雙抗ADC分為兩大類拣末，包括雙表位（Dual-epitope）ADC和雙靶點（Dual-target）ADC（圖2）。

雙表位ADC是指針對同一抗原上不同位點的雙特異性ADC驹柴，可以改善受體聚集并導致靶點快速內化饼瓮，雙靶點ADC是指靶向兩個不同的靶點設計的ADC，可以導致更好的溶酶體聚集和負載傳遞夹厌。

圖2. 雙抗ADC包括雙表位和雙靶點ADC

臨床在研的雙抗ADC

目前尚無雙抗ADC獲批上市豹爹，但臨床上有很多在研的雙抗ADC，如百利天恒的BL-B01D1矛纹、信達生物的IBI3001以及康寧杰瑞的JSKN003等（表1）臂聋。

表1. 部分在研的雙抗ADC

1. 百利天恒：BL-B01D1和BL-B16D1

BL-B01D1是由百利天恒研發(fā)的全球首個靶向EGFR和HER3的雙抗ADC（圖3），藥物/抗體比率（DAR）為8或南，先后于2021年10月和2023年7月獲得NMPA和FDA臨床試驗申請許可孩等。

圖3. BL-B01D1的結構

2023年ASCO會議上，BL-B01D1治療局部晚期或轉移性實體瘤的首次人體1期研究結果被報道：139例不同類型實體瘤患者中總體的客觀緩解率（ORR）為45.3%采够，中位無進展生存時間（PFS）尚未達到肄方。

2023年12月11日，百利天恒全資子公司SystImmune,Inc.與百時美施貴寶（BMS）就BL-B01D1項目達成總額高達84億美元的獨家許可與合作協(xié)議蹬癌，根據(jù)協(xié)議权她，雙方將合作推動BL-B01D1在美國的開發(fā)和商業(yè)化。

2024年4月逝薪，BL-B01D1用于治療局部晚期或轉移性鼻咽癌末線患者已被國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心納入突破性治療品種名單伴奥。

2024年5月6日，百利天恒發(fā)布公告稱“BL-B01D1+PD-1單抗±化療”治療多種晚期實體瘤獲得7個II期臨床試驗批準通知書秘舅，BL-B01D1在海外的劑量確證臨床研究正在進行患者入組颂睛。

除此之外，百利天恒近期發(fā)布公告稱公司自主研發(fā)的雙抗ADC BL-B16D1于近日收到國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準簽發(fā)的《藥物臨床試驗批準通知書》猩烘。

BL-B16D1是公司自主研發(fā)的偶聯(lián)了新一代毒素的雙抗ADC藥物车咕，其適應癥為晚期實體瘤。

2.信達生物：IBI3001

IBI3001是由信達生物研發(fā)的一款潛在全球首創(chuàng)針對B7-H3和EGFR的雙特異性ADC内会，采用經臨床驗證的SYNtecanE?定點偶聯(lián)平臺偶聯(lián)而得淹郎，目前處于臨床1/2期衔侯，用于治療局部晚期惡性實體瘤。

IBI3001具有多重抗腫瘤的機制：（1）增強的EGFR信號阻斷氛硬；（2）EGFR與B7-H3介導的藥物內吞與細胞殺傷迈枪；（3）強效的ADC旁觀效應。經過優(yōu)化的B7-H3臂不但加強了EGFR信號阻斷的效果田蔑，同時也降低了EGFR靶點的毒性（圖4）违酣。

圖4. IBI3001的AACR摘要

IBI3001在多種實體瘤（包括肺癌、結直腸癌紫磷、胰腺癌受啥、乳腺癌、頭頸癌和胃癌）的所有B7-H3低EGFR低鸽心、B7-H3高EGFR低滚局、B7-H3低EGFR高和 B7-H3高EGFR高癌細胞中顯示出有效的體外細胞毒性。

3. 康寧杰瑞：JSKN003

JSKN003是由康寧杰瑞自主研發(fā)的HER2雙表位ADC藥物顽频，通過人源化雙特異性抗體聚糖上的二苯并環(huán)辛炔四肽接頭與拓撲異構酶I抑制劑（TOP1i）偶聯(lián)而得（圖5）[4]藤肢。

圖5. JSKN003的分子結構

目前JSKN003正在澳大利亞和中國開展多項臨床研究，針對HER2低表達乳腺癌適應癥已在國內進入3期臨床階段（圖6）糯景。

圖6. JSKN003已進入臨床3期

今年AACR會議上谤草，Claire等人報道了JSKN003-101的劑量遞增結果，這是一項首次人體1期研究莺奸，旨在評估JSKN003在晚期/轉移性實體瘤患者中的療效和安全性丑孩。

截至2024年3月15日，在劑量遞增部分有32例患者入組并接受了JSKN003灭贷，62.5%的患者既往接受過≥3線全身治療温学。

所有患者都經歷過治療中出現(xiàn)的不良事件。治療相關不良事件（TRAE）發(fā)生率為27例（84.4%）甚疟，4例（12.5%）發(fā)生3級TRAE仗岖，即4.2mg/kg中有1例（貧血、腹瀉）俗股，7.3mg/kg中1例（疲勞）欲堪，8.4mg/kg中2例（腹瀉、疲勞）（圖7）馁言。

圖7. JSKN003的安全性

所有患者的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為56.3%（95%CI：37.7%涯蜜、73.6%）和90.6%（95%CI：75.0%、98.0%）群骂。IHC 1+烙锉、2+和3+的ORR分別為66.7%（6/9）、37.5%（6/16）和85.7%（6/7）。在HER2+乳腺癌和HER2-low乳腺癌患者中孙鼎，ORR分別為100%（5/5）和50.0%（5/10）（圖8）榨厚。

圖8. JSKN003的療效

4.普方生物：PRO1286

PRO1286是由普方生物基于其專有技術平臺，將對EGFR和cMET具有親和力的單價雙特異性人源化IgG1和基于拓撲異構酶1抑制劑的專有接頭藥物sesutecan偶聯(lián)而得EGFR和cMET雙抗ADC升慕。

2024年4月3日蒂禽，丹麥哥本哈根和美國納斯達克兩地上市的Genmab A/S以18億美元全現(xiàn)金收購普方生物，該交易預計將于2024年上半年完成旅急。

今年的AACR會議上逢勾，Xiao等人報道PRO1286在臨床前模型中顯示出廣泛的抗腫瘤活性和良好的耐受性[5]。

PRO1286小鼠異種移植模型中產生了顯著的劑量依賴性抗腫瘤活性坠非，甚至在用單劑量（2 mg/kg）PRO1286治療后敏沉，在幾種異種移植模型中觀察到持續(xù)的腫瘤生長抑制或完全緩解果正。

在對食蟹猴的探索性毒性研究中炎码，PRO1286在30 mg/kg時耐受性良好，主要毒性是有效載荷驅動并駐留在骨髓中秋泳。

PRO1286表現(xiàn)出穩(wěn)定的PK特征潦闲，在大鼠中與雙抗相似，在猴子中表現(xiàn)出良好的PK特征迫皱。

5.百奧賽圖：BCG016歉闰、BCG017和BCG019

百奧賽圖是一家致力于合作開發(fā)包含單克隆抗體、雙特異性抗體卓起、ADC和敬、雙抗ADC藥物的一家公司，其有多款臨床前雙抗ADC產品戏阅，包括YH012肚乓、YH013、BCG011做法、BCG012和BCG013等（圖9）案帆。

圖9. 百奧賽圖部分臨床前雙抗ADC產品

YH012是一款靶向HER2 × TROP2的雙抗ADC藥物，偶聯(lián)藥物為vcMMAE反饲，DAR值為4捎梢，具有成為同類首創(chuàng)（first-in-class）產品的潛力。目前處于CMC階段堵闪。

2024年1月8日摹搂，百奧賽圖與Radiance Biopharma Inc.達成一項獨家選擇與授權協(xié)議，該協(xié)議使得Radiance有權選擇獲得一款百奧賽圖同類首創(chuàng)全人HER2/TROP2雙抗ADC藥物YH012的授權涤玷，用于針對任何人類疾病的治療性產品在全球范圍內的開發(fā)高坚、生產和商業(yè)化。

今年的AACR會議上垄怯，百奧賽圖帶來了多款臨床前雙抗ADC的進展水水，包括靶向5T4 × MUC1的雙抗ADC藥物BCG016剂东、PTK7 × EGFR雙抗ADC藥物BCG017和EGFR × HER3雙抗ADC藥物BCG019，它們在臨床前都顯示良好的抗腫瘤活性某弦。

小結

雙抗ADC因融合了ADC和雙抗的優(yōu)點桐汤，有望克服ADC引起耐藥等問題而備受關注，百利天恒的BL-B01D1成功出海點燃雙抗ADC研發(fā)熱情靶壮。

近期BL-B01D1的臨床2/3期實驗陸續(xù)開展并被藥品審評中心納入突破性治療品種名單怔毛。

其它雙抗ADC也相繼帶來好消息，在多種腫瘤中顯示良好的療效腾降，有望給患者帶來更多的選擇拣度。

參考文獻

1. Yilin Gu, Zhijia Wang, Yuxi Wang, Bispecific antibody drug conjugates: Making 1+1>2, Acta Pharmaceutica Sinica B

2. Abstract LB055: IBI3001: A potentially first-in-class site-specifically conjugated B7-H3/EGFR bispecific ADC for multiple solid tumors

3. 百利天恒：百利天恒與百時美施貴寶就BL-B01D1開發(fā)與商業(yè)化許可協(xié)議的首付款8億美元完成

4. https://www.alphamabonc.com/uploads/images/171296991857304.pdf

5. Abstract 6580: A Novel EGFR x cMET bispecific ADC PRO1286 demonstrated broad antitumor activity and promising tolerability in preclinical models