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隨著以肥胖癥為代表的代謝類疾病療法迅速成為市場的新寵，開發(fā)商們在選擇適應癥目標的過程中得到了新的啟發(fā)编饺，開始不斷出現(xiàn)制藥公司調整戰(zhàn)略重心暮顺，或者逐漸實現(xiàn)結構調整的現(xiàn)象厅篓。最值得關注的動態(tài)包括從腫瘤學向炎癥和免疫學（I&I）的戰(zhàn)略轉移。武田制藥成為了實施這一戰(zhàn)略部署的最新大型制藥商捶码。

武田轉移腫瘤學產品至免疫學

武田的首席執(zhí)行官Christophe Weber日前宣布羽氮，武田將啟動一項廣泛而長期的重組工作，同時削減一些產品線惫恼。武田對此重組任務投入將近9億美元舀美。其中最引人關注的調整來自于停止其II期血癌 CAR-NK 資產TAK-007 療法的開發(fā)，同時將該資產轉向自身免疫性疾病垃燃。武田認為玉桅，相對于 CAR-T 療法，他們的 CAR-NK 平臺具有良好的安全性和現(xiàn)成的制造工藝介然，可以顯著降低成本非淹，提供個體化治療方案，并且瞄準關注點相對較少的同種異體方向盘称。在進行這項資產轉移之前，武田已經放棄了三個 CAR-T 項目和一些其它臨床管線資產芭甚。

TAK-007是武田近幾個月來淘汰的第三個II期腫瘤學項目兔阿。除此之外，武田也計劃終止針對多種癌癥適應癥開發(fā)的小分子候選藥subasumstat少煮。今年 2 月蜕逾，武田宣布了放棄先天免疫增強劑 modakafusp alfa，這款藥物彼時正在針對多發(fā)性骨髓瘤進行II期研究竿丙。Modakafusp alfa也已從實體瘤的I期項目中撤出挑庶。

盡管削減了腫瘤學在研項目，并且將CAR-NK資產TAK-007從腫瘤學轉移至免疫學软能，但武田表示迎捺，癌癥藥物開發(fā)仍然是它們的核心領域。

從腫瘤到免疫查排，行業(yè)新動態(tài)

武田的戰(zhàn)略重新部署為最近制藥行業(yè)的動態(tài)又增添了一筆注解凳枝。隨著2024年第一季度財報的相繼公布，很多制藥公司對自身的資產進行了整合并設定優(yōu)先度跋核。其中值得關注的一個動態(tài)就是從腫瘤學向炎癥和免疫學的轉移岖瑰。

這個過程中進行的最為徹底的當屬Cullinan Oncology Inc.，它們甚至該旗易幟為Cullinan Therapeutics Inc.砂代。在開發(fā)領域上蹋订，Cullian終止了它們進行之中的CLN-978的研究率挣。這是一款T細胞接合劑資產，原本針對B 細胞非霍奇金淋巴瘤進行開發(fā)露戒，但Cullian決定將其轉向自身免疫疾病椒功，主要是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）方向。Cullinan相信 CLN-978 有潛力成為自身免疫性疾病的首創(chuàng)新藥墩倔。

CRISPR也是進行類似戰(zhàn)略調整的一個代表涂颠。它們將自己的CAR-T候選藥物 CTX112 和 CTX131從腫瘤學也轉向了自免疫療法的開發(fā)。CTX112 和 CTX131最初針對的分別是CD19+ 惡性腫瘤和CD70+血液惡性腫瘤摇皿，但CRISPR在戰(zhàn)略調整之后將它們的研究方向轉向了系統(tǒng)性紅斑狼瘡俗齿，以及它背后更大的自免疫領域。

擁有兩款獲批CAR-T療法的百時美施貴寶也在計劃開發(fā)這兩款腫瘤學產品在免疫療法中的應用價值泳嵌。它們的CAR-T產品Breyanzi 和Abecma分別針對B 細胞惡性腫瘤和多發(fā)性骨髓瘤獲得監(jiān)管批準圆滓。百時美施貴寶最新的計劃是將這兩款產品納入自免疫疾病的開發(fā)管線之中，針對狼瘡和多發(fā)性硬化癥等I&I疾病進行研究膊抄，希望通過CAR-T療法消除致病性免疫記憶存站，最終重置免疫系統(tǒng)。除此之外膛逞，BMS從Exscientia引進的小分子資產PKC theta 抑制劑EXS-4318已經進入臨床開發(fā)滚曾，針對自免疫疾病進行I期研究。

阿斯利康也是將腫瘤產品應用于免疫領域的制藥巨頭代表蟹幔。它們從收購亙喜生物的交易中獲得了GC012F制依，這是一款靶向BCMA和CD19的CAR-T療法，針對多發(fā)性骨髓瘤和血癌惨奕，但阿斯利康也準備將其引入系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究管線雪位。

從超重磅炸彈看產品潛力

從市場角度來看，拋開近年來異軍突起的肥胖癥藥物不談梨撞，腫瘤學和炎癥及免疫學是兩塊最大的醫(yī)藥開發(fā)領域雹洗，這一點從修美樂和Keytruda這兩款峰值銷售超過200億美元的新老藥王身上就可以見微知著。

根據(jù)Evaluate統(tǒng)計的2014年以來獲批的重磅炸彈藥物統(tǒng)計數(shù)據(jù)卧波，峰值銷售額排名前50的超級重磅炸彈藥物（峰值銷售額均在38億美元以上）中时肿，腫瘤和免疫學產品的數(shù)量分別為14款和8款（圖1）。在這方面幽勒，只有代謝類疾彩任辍（9款）和抗病毒藥物（包括疫苗，10款）能與其匹敵啥容。

圖1. 2014年以來上市藥物峰值銷售額前50名適應癥分類 數(shù)據(jù)來源：Evaluate

從平均峰值銷售額的維度來衡量锈颗，免疫類產品甚至超過了腫瘤學藥物。前者的平均峰值銷售額為94.9億美元，后者為86.6億美元（圖2）击吱。在這個指標上排名第一的不出意外是抗病毒類藥物（包括疫苗）淋淀，其平均銷售額受到了Covid-19疫苗無可比擬的表現(xiàn)的巨大提振，達到135.53億美元帖与。排名第二的領域是代謝類疾病萍卑，受到semaglutide和tirzepatide灌裝的一系列減肥和糖尿病藥物的推動，達到了111.7億美元的平均峰值銷售額架看。需要指出的是爬韧，排名榜只針對2014年以來上市的藥物，而像修美樂這樣為免疫領域打下大大江山的藥物并沒被統(tǒng)計在內锦列，否則的話奏喜，免疫陣營的數(shù)據(jù)還將得到極大的提升。

圖2. 2014年以來上市藥物峰值銷售額前50名平均峰值銷售額 數(shù)據(jù)來源：Scrip

腫瘤學與免疫學的關聯(lián)

開發(fā)公司從腫瘤學轉向免疫學的現(xiàn)象說明了這兩個領域在療法作用機制上具有相關聯(lián)性誊预。

免疫監(jiān)視：免疫系統(tǒng)能夠識別并清除異常細胞效益，包括癌細胞。腫瘤細胞通過突變產生新的抗原寡瘩，可以被免疫系統(tǒng)識別缔道。

免疫逃逸：癌細胞通過多種機制逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，例如表達免疫抑制分子（如PD-L1）管书，減少抗原呈遞享甸，或通過分泌免疫抑制性細胞因子抑制免疫細胞的功能。

出于這種關聯(lián)性梳侨，腫瘤學產品具有轉移至炎癥和免疫學領域的潛力枪萄。

檢查點抑制劑

檢查點抑制劑原本用于解除癌細胞對免疫系統(tǒng)的抑制，以增強抗腫瘤免疫反應∶睿現(xiàn)也開始探索其在其他免疫疾病中的應用。應用于自身免疫疾病聚凹，盡管這是一個復雜的領域割坠，研究者們正在探索PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制劑在某些自身免疫疾病中的作用，嘗試通過精細調控免疫反應來治療這些疾病妒牙。

CAR-T細胞療法

CAR-T細胞療法最初用于血液癌癥的治療彼哼，通過基因改造T細胞來識別和攻擊癌細胞。這個技術也被探索用于其他免疫相關疾病湘今。研究人員正嘗試使用CAR-T技術來治療自身免疫疾病敢朱，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）。通過改造T細胞以特異性靶向并消除致病性B細胞摩瞎，達到治療效果拴签。

單抗療法

單克隆抗體在癌癥治療中用于靶向特定抗原，現(xiàn)在這種技術也被應用于各種免疫疾病的治療。例如炎癥性疾病劫陌，單克隆抗體如阿達木單抗（Adalimumab折焙，靶向TNF-α）廣泛用于治療類風濕性關節(jié)炎、克羅恩病和銀屑病等炎癥性疾病碱框。

細胞因子療法

細胞因子療法通過使用免疫系統(tǒng)的信號分子來增強免疫反應层漠，已經被應用于多種非癌癥適應癥。

治療自身免疫疾膊嵩帧：白細胞介素-2（IL-2）在低劑量下用于治療自身免疫疾病如1型糖尿病涨旨，通過調節(jié)調節(jié)性T細胞（Tregs）來恢復免疫平衡。

治療慢性炎癥：干擾素用于治療多發(fā)性硬化癥拷拗，通過調節(jié)免疫反應來減少疾病活動槽叮。

基因療法

基因治療最初用于治療遺傳性疾病和癌癥，現(xiàn)在也在免疫適應癥中展現(xiàn)出潛力于嚼。

治療遺傳性免疫缺陷苍矫：通過基因編輯技術修復或替換有缺陷的基因，例如用于治療重癥聯(lián)合免疫缺陷（SCID）处监。

治療自身免疫疾裁燧铩：CRISPR等基因編輯技術被探索用于治療自身免疫疾病，通過精確編輯基因以調節(jié)免疫系統(tǒng)功能彪薛。

雙特異性抗體

雙特異性抗體最初用于癌癥治療茂装，通過同時靶向癌細胞和免疫細胞來增強抗腫瘤效應。自身免疫疾病領域善延，研究者正在探索雙特異性抗體在自身免疫疾病中的應用少态，如靶向致病性免疫細胞和相關抗原以調節(jié)免疫反應。

總而言之易遣，原本用于癌癥治療的多種療法彼妻，如檢查點抑制劑、CAR-T細胞療法豆茫、單克隆抗體侨歉、細胞因子療法和基因治療，已經開始被應用于各種免疫適應癥揩魂。這些療法通過重新調控和增強免疫系統(tǒng)的功能幽邓，顯示出在治療自身免疫疾病、慢性感染和其他免疫相關疾病中的巨大潛力火脉。未來核必，隨著技術的發(fā)展和對免疫機制理解的深化，這些跨領域應用有望帶來更多治療選擇和改善患者預后品糯。

參考：

Lewin, K. et al. Updated: Takeda to revamp in multiyear quest, pivots CAR-NK therapy from cancer to autoimmune. Endpoint News. 09. 05. 2024.

Singh, V. Cullinan Shifts Focus From Oncology To Autoimmune Disorders, Raises $280M Via Equity. Yahoo Finance. 16. 04. 2024.

Feuerstein, A. Taking stock of the frenzied push into autoimmune disease. STAT. 18. 04. 2024.