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短短幾年的光景猿妈，國內(nèi)諸多創(chuàng)新藥賽道在項目數(shù)量上都進入到了幾近飽和狀態(tài)音诫，很難憑借“人無我有”的時間差優(yōu)勢去長遠地贏得市場競爭猬肖。隨著“以臨床價值為導向”真正落地凝聚為更多人的共識杭恩，也標志著HER2、BTK蔓摇、PARP等熱門賽道的市場競賽已經(jīng)進入下一程和植。

PARP抑制劑是“合成致死”概念從理論向產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化的拓荒者。所謂“合成致死”崩绑，是指兩個非致死基因同時被抑制會導致細胞死亡的現(xiàn)象铅夷，WEE1、ATR和ATM等潛力靶點均屬于該領(lǐng)域冉冉升起的新星寂疏，目前與PARP擦出火花的最佳拍檔莫過于BRCA场暮，兩者雙劍合璧在腫瘤治療中大放異彩。

BRCA突變是腫瘤細胞常見的特征之一忱徙。當腫瘤細胞發(fā)生BRCA突變時迁枪，它就會喪失針對雙鏈DNA斷裂的同源重組修復能力难圣，彼時只有依靠PARP介導的單鏈DNA修復來維持其存活。PARP抑制劑正是巧妙地將“合成致死”應(yīng)用到同源重組修復功能障礙的腫瘤細胞上隔屠，徹底封鎖兩條關(guān)鍵的DNA損傷修復路徑凹蜂，且不影響正常細胞的功能馍驯。

PARP抑制劑的出現(xiàn)阁危，革新了過往的腫瘤靶向治療思路，不僅深刻革新了既往治療手段有限的卵巢癌的治療格局汰瘫，也為乳腺癌狂打、胰腺癌和前列腺癌等治療帶來里程碑式突破。

黃金賽道混弥，群雄逐鹿

目前趴乡，全球范圍內(nèi)共有6款PARP抑制劑獲批上市，其中有4款在中國得到批準蝗拿。阿斯利康的奧拉帕利在2018年正式登陸中國市場晾捏，再鼎引進的尼拉帕利時隔1年后實現(xiàn)商業(yè)化落地，之后PARP抑制劑的上市陣容進一步擴大哀托，分別是恒瑞的氟唑帕利和百濟神州的帕米帕利惦辛。

全球PARP抑制劑獲批及申報上市情況

在上述產(chǎn)品的征伐下，全球PARP抑制劑市場規(guī)模持續(xù)擴張仓手。根據(jù)公司財報胖齐，2023年奧拉帕利分別為阿斯利康和默沙東帶來了28.11億美元和11.99億美元的業(yè)績增量。尼拉帕利（GSK/再鼎）的全球銷售額約為8.22億美元董纺。

中國市場也在得到醫(yī)保覆蓋的放量支持后也迸發(fā)出充沛活力茎冒。值得注意的是，雖然尼拉帕利的全球銷售表現(xiàn)與奧拉帕利仍有一定差距吆律，但在國內(nèi)市場正以強勁的增長勢頭迎頭趕上宠璧，改變奧拉帕利一家獨大的局面。

近年來國內(nèi)PARP市場份額變化（院內(nèi)）

來源：醫(yī)藥魔方市場銷售數(shù)據(jù)PharmaBI（醫(yī)院終端）

2023年妈务，尼拉帕利院內(nèi)銷售額快速增長至6.98億元姊黍，占據(jù)院內(nèi)PARP市場44%的份額，其國內(nèi)總銷售額增長至1.69億美元（約11.90億元）蔬设。相比之下垒某，盡管恒瑞和百濟神州的產(chǎn)品在獲批時間上并沒有落后太多，但是銷售情況與對手相去甚遠次瓣。

在強敵環(huán)伺的賽道競爭中慈琼，尼拉帕利仍能搶占如此可觀的市場份額的最重要動力在于，斬獲了晚期卵巢癌全人群一線維持治療這一差異化適應(yīng)癥憾擒，而奧拉帕利在卵巢癌一線維持治療的應(yīng)用人群僅限于攜帶BRCA1/2突變或同源重組缺陷（HRD）陽性患者芋沽，氟唑帕利和帕米帕利都還尚未躋身一線治療的陣地。

全人群一線維持治療的適應(yīng)癥拓展主要賦予尼拉帕利雙重競爭優(yōu)勢。首要的一點是其目標患者群體相比奧拉帕利顯著放大痛倚。據(jù)統(tǒng)計规婆，卵巢癌患者大約只有20%攜帶BRCA突變[1]。顯而易見蝉稳，不受基因分型的限制極有利于尼拉帕利打開市場空間抒蚜。

另一方面，患者無需開展伴隨診斷即可接受尼拉帕利治療耘戚，這不僅簡化了診療流程嗡髓，也降低了患者的治療費用，從而使藥品的可及性得到極大改善收津。

毫無疑問饿这，卵巢癌全人群一線維持的適應(yīng)癥對于PARP抑制劑商業(yè)化成功至關(guān)重要。根據(jù)CDE臨床試驗登記平臺的信息撞秋，國內(nèi)企業(yè)開發(fā)的PARP項目中目前僅有恒瑞和英派藥業(yè)進行該適應(yīng)癥布局长捧。

而按照2021年出臺的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》，可以預測如果今后要啟動相應(yīng)的III期注冊性臨床試驗吻贿，大概率會被要求開展與已上市PARP抑制劑的頭對頭研究秩纹，這無疑大大增加了后來者入局的難度，無形中也為提前布局的參賽選手創(chuàng)造了競爭優(yōu)勢胎融。

公開信息顯示窑赂，英派藥業(yè)的塞納帕利圍繞晚期卵巢癌全人群一線維持治療的III期研究已獲得成功，并已于2023年遞交了上市申請美怪。這意味著圃活，PARP市場競賽或?qū)⒂瓉碛忠粡娪辛Φ母偁幷摺?

突破療效天花板，創(chuàng)造無限可能

2023年ESMO大會上蒸咏，英派藥業(yè)的FLAMES研究以最新突破摘要 (Late-breaking Abstract归鲸，LBA)的形式亮相。夯實的III期研究數(shù)據(jù)提示悬坎，塞納帕利在晚期卵巢癌全人群的一線維持治療方面具備Best-in-class的潛力定桃。

不止于此，該研究成果還獲得了國際學界的高度認可伸义，全文近期發(fā)表在醫(yī)學頂刊《Nature Medicine》上何别，影響因子達82.7分，這也是中國卵巢癌領(lǐng)域迄今為止最高規(guī)格的數(shù)據(jù)發(fā)布胯恤。

具體來看挥萌，與安慰劑相比，塞納帕利維持治療可顯著改善患者無進展生存期（PFS）（未達到 vs 13.6月, HR 0.43枉侧，P<0.0001）引瀑，將不同研究的PFS的KM曲線放在一起比較狂芋，塞納帕利的表現(xiàn)顯著優(yōu)于其他PARP抑制劑。目前FLAMES研究塞納帕利組中位PFS尚未達到憨栽，簡單的擬合可以預測中位PFS有可能大于40個月帜矾。

PARP抑制劑卵巢癌一線維持治療的PFS數(shù)據(jù)

而且無論BRCA突變狀態(tài)如何，塞納帕利都顯著地改善了晚期卵巢癌全人群的PFS（HR值均為0.43）屑柔，尤其是在BRCA陰性的人群中療效優(yōu)于尼拉帕利屡萤。

PARP抑制劑一線維持治療無進展生存數(shù)據(jù)對比

安全性方面，塞納帕利相較于同類產(chǎn)品锯蛀，顯示出了更低的非血液學毒性灭衷，患者不容易因惡心次慢、嘔吐等胃腸道反應(yīng)而導致停藥旁涤。塞納帕利的永久停藥的比例僅有4.4%，這一比例也明顯低于其他PARP抑制劑迫像。

PARP抑制劑一線維持治療非血液學毒性及永久停藥數(shù)據(jù)對比

塞納帕利在卵巢癌領(lǐng)域展現(xiàn)的出色療效辙炒，已極大地打開了PARP抑制劑治療的想象空間。事實上薇兆，不單針對卵巢癌有效牌君，PARP抑制劑還獲批了乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌適應(yīng)癥肯矾。胃癌截剩、非小細胞肺癌、小細胞肺癌和三陰性乳腺癌等多個瘤種的后期臨床研究也正在推進中界赦，廣譜的抗腫瘤應(yīng)用前景展露無疑诬忱。

PARP抑制劑還蘊藏著精準聯(lián)用克服耐藥問題的潛在治療價值，包括與免疫檢查點抑制劑或抗血管生成藥物的搭配焰箩。PARP抑制劑與WEE1或ATR抑制劑等新興合成致死療法的協(xié)同組合也初露鋒芒疚编。

阿斯利康在II期研究中初步評估了奧拉帕利聯(lián)合WEE1抑制劑adavosertib有效性，PAPR抑制劑耐藥的卵巢癌患者的總緩解率（ORR）為29%影晋，臨床獲益率（CBR）高達89%在膏。

在2023 AACR年會上，Repare Therapeutics也報道了ATR抑制劑camonsertib聯(lián)合PARP抑制劑不錯的臨床數(shù)據(jù)镜会。無論選擇何種PARP抑制劑或是否存在鉑類耐藥檬寂，所有患者的總體CBR為48%。

PARP抑制劑與核藥之間戳表，也可能產(chǎn)生意想不到的“化學反應(yīng)”桶至。核藥中的放射性配體所誘導的DNA損傷可能會使患者增強對DNA損失修復藥物的敏感性，而PARP抑制劑就是通過DNA損失修復發(fā)揮作用的扒袖，因此兩者聯(lián)用有望產(chǎn)生協(xié)同增效的作用塞茅。

隨著新適應(yīng)癥的擴展和聯(lián)合應(yīng)用的深入挖掘亩码，PARP抑制劑的市場空間將穩(wěn)步擴大。Future Market Insights預測野瘦，未來全球PARP市場將以11.2%的復合年增長率蓬勃發(fā)展并有望在2026年跨越80億美元關(guān)口[2]描沟。

迭代破局，PARP1精益求精

PARP的賽道故事還在繼續(xù)書寫鞭光，PARP1選擇性抑制劑的迭代升級勾勒出其中濃墨重彩的一筆吏廉。

PARP家族共有17個成員，PARP1為最主要的細分亞型惰许，貢獻PARP家族總活性的85%-90%席覆，是真正發(fā)揮合成致死作用的關(guān)鍵因子[3]。此前上市的第一代PARP抑制劑大多無差別地同時抑制PARP1/2胜玖。

最新研究數(shù)據(jù)顯示袄优，PARP1選擇性抑制劑有潛力進一步提高抗腫瘤效應(yīng)并降低第一代PARP抑制劑的安全性風險，尤其可能減輕PARP2抑制引起的血液學毒性竿疫。

新的風口正在形成紫掷，國內(nèi)外已有數(shù)十家企業(yè)布局了下一代PARP1抑制劑。制藥巨頭阿斯利康胃争、吉利德和默克紛紛下場掘金伯梧，其項目已推進至臨床的不同階段；國內(nèi)企業(yè)以英派藥業(yè)和恒瑞醫(yī)藥為領(lǐng)銜代表所讶，率先啟動了相關(guān)臨床試驗惊眠。從開發(fā)速度上看，這些玩家已占據(jù)一定的領(lǐng)先優(yōu)勢妄温。

全球布局PARP1抑制劑的主要玩家

新藥開發(fā)很大程度上也依賴于過往的經(jīng)驗借鑒尖鲜。從這一點出發(fā)，阿斯利康映检、恒瑞和英派的競爭優(yōu)勢也比較明顯癞樊，畢竟只有這3家藥企在過往積累了第一代PARP抑制劑開發(fā)的深厚經(jīng)驗。

PARP1賽道如今的研發(fā)熱潮離不開先行者阿斯利康的助推催化凛澎。與抗體偶聯(lián)藥物（ADC）聯(lián)用是阿斯利康圍繞PARP1抑制劑謀劃的重要開發(fā)方向之一霹肝，涵蓋HER2 ADC王者T-DXd、TROP2 ADC新秀Dato-DXd及FRα ADC新藥AZD5335的組合配對塑煎。

在2023 AACR大會上公布的臨床前數(shù)據(jù)顯示沫换，saruparib聯(lián)合B7-H4靶向的ADC藥物AZD8205具有更強的抑瘤活性，在PARP抑制劑耐藥的腫瘤中也展示出“1+1>2”效應(yīng)最铁。

緊接著讯赏，吉利德于2023年5月通過收購XinThera押注3款PARP1選擇性抑制劑早期資產(chǎn)。與阿斯利康的開發(fā)思路不謀而合冷尉，吉利德同樣看好PARP1選擇性抑制劑與ADC的聯(lián)用價值漱挎，并明確提及聯(lián)合TROP2 ADC重磅藥物Trodelvy的探索方向系枪。

2023年6月，英派藥業(yè)自主研發(fā)的高選擇性PARP1抑制劑IMP1734也實現(xiàn)出海磕谅，現(xiàn)已處于I/II期臨床階段私爷。向英派藥業(yè)拋出橄欖枝的Eikon Therapeutics可謂大有來頭，其創(chuàng)始團隊陣容豪華膊夹，均來源于默沙東C級別高管原班人馬痒仇，包括前首席科學官、首席醫(yī)學官邀敲、首席商務(wù)官和首席執(zhí)行官恰印。

正是這個團隊造就了一代藥王Keytruda的誕生，也共同打造了PARP抑制劑奧拉帕利和尼拉帕利珍媚。得益于強悍的實力瓢圈，Eikon Therapeutics在成立之初即吸納了近8億美金的天量資金，一舉晉升為生物技術(shù)領(lǐng)域最有價值的初創(chuàng)企業(yè)之一消李。

加碼還在繼續(xù)键梆。2023年10月，默克與恒瑞醫(yī)藥達成戰(zhàn)略合作苔眼。根據(jù)協(xié)議，默克獲得在中國大陸以外的全球范圍內(nèi)開發(fā)润邑、生產(chǎn)和商業(yè)化恒瑞的下一代高選擇性PARP1抑制劑 HRS-1167的獨家權(quán)利稽星。再往前追溯，默克還曾于2022年9月斥資6500萬美元首付款囊獲Nerviano旗下PARP1抑制劑NMS-293的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益哄谆。兩筆交易傳達出的信號已十分明顯褥民，默克對于PARP1抑制劑是堅定看好而且勢在必得。

在2024 AACR大會上洗搂，阿斯利康又更新了saruparib的最新研究結(jié)果消返。在I/II期PETRA研究中，接受saruparib治療的乳腺癌患者的ORR為48.4%耘拇，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為7.3個月撵颊，中位PFS為9.1個月。

安全性方面惫叛，76.6%的患者觀察到與saruparib相關(guān)的不良事件倡勇，2.1%的患者出現(xiàn)與該藥物相關(guān)的嚴重不良事件；3.5%的患者因與saruparib相關(guān)的不良事件而中止治療嘉涌。其主要研究者Timothy A.Yap教授表示妻熊，與其他PARP抑制劑相比，saruparib的安全性特征良好且劑量降低發(fā)生率較低仑最。

對于后來者來說扔役，saruparib已經(jīng)打了一個示范的樣本帆喇，但也非無懈可擊，尤其是在療效方面仍有一定的提升空間亿胸。正如第一代PARP抑制劑的迭代開發(fā)一樣木砾，PARP1賽道上也必然將出現(xiàn)像塞納帕利這般具有潛在Best-in-class實力的挑戰(zhàn)者。

結(jié)語

從奧拉帕利問世伊始修诈，PARP抑制劑開啟駛向星辰大海的征程瘸劳，合成致死理論就此變成現(xiàn)實。PARP抑制劑在晚期卵巢癌一線維持全人群獲益譜寫腫瘤治療新篇章投沃，也成功打開了更廣闊的市場妖恨。

未來，更多癌種的適應(yīng)癥拓展和聯(lián)合療法的探索將不斷推動PARP抑制劑更廣泛的臨床應(yīng)用绞艘，PARP1選擇性抑制劑的迭代將賦能其縱深發(fā)展足沥，最終達成更多患者的獲益。

參考資料：

[1]阿斯利康官網(wǎng). https://mp.weixin.qq.com/s/UGIb0obqeYzfC5bSaQX3CQ

[2]https://www.futuremarketinsights.com/reports/parp-inhibitors-market

[3]Yueshuang Ke, Chenxin Wang, et al.The Role of PARPs in Inflammation—And Metabolic—Related Diseases: Molecular Mechanisms and Beyond. Cells. 2019 Sep; 8(9): 1047.