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石藥正式加入“圍剿”AZ的隊伍周偎。

撰文| Kathy

編輯| 頓河

經(jīng)歷更名、訴訟撑帖、和解等諸多風(fēng)波之后蓉坎，國內(nèi)第五款三代EGFR-TKI姍姍來遲。

5月20日胡嘿，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)倍而達(dá)藥業(yè)申報的1類創(chuàng)新藥甲磺酸瑞齊替尼膠囊（商品名：瑞必達(dá)）上市蛉艾，用于既往經(jīng)表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時或治療后出現(xiàn)疾病進展，且經(jīng)檢測確認(rèn)存在EGFR T790M 突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者的治療衷敌。

瑞齊替尼也成為國內(nèi)第五款三代EGFR-TKI抑制劑勿侯。

早在2021年，石藥集團就與倍而達(dá)達(dá)成合作協(xié)議移履，引入瑞齊替尼诫痹。若此項合作仍在繼續(xù)，這也意味著代投，石藥未來將直面來自阿斯利康荷况、翰森、艾力斯與貝達(dá)的沖擊灾您，又或者說梆甘，是石藥加入了翰森、艾力斯烛辜、貝達(dá)“圍剿”阿斯利康奧希替尼的隊伍江伴。但不論哪種形式，本就白熱化競爭的三代EGFR-TKI戰(zhàn)場臂葫，都變得更加焦灼且充滿懸念踢臀。

更名、訴訟豆蚀、和解

瑞齊替尼的上市之路頗為波折媚曾。

2021年5月時，瑞齊替尼的名字還叫“瑞澤替尼”抬闷，倍而達(dá)就向CDE遞交了上市申請妇蛀。據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫顯示，至2023年5月笤成，該產(chǎn)品的上市申請已經(jīng)離開補充資料任務(wù)评架。直到今年一月，倍而達(dá)藥業(yè)/石藥以瑞齊替尼的名字再次遞交了產(chǎn)品上市申請。

瑞齊替尼是一款不可逆纵诞、高選擇性的第三代小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)上祈，對EGFR敏感突變及EGFR T790M耐藥突變具有顯著的抑制活性。早在瑞齊替尼首次遞交上市申請前浙芙，這款三代EGFR-TKI就已經(jīng)被石藥集團相中登刺。

2021年3月9日，石藥集團宣布其全資附屬公司石藥（上海）有限公司已與上海倍而達(dá)藥業(yè)訂立產(chǎn)品授權(quán)及商業(yè)化協(xié)議茁裙，通過股權(quán)認(rèn)購獲得第三代EGFR-TKI（BPI-7711膠囊）產(chǎn)品授權(quán)及商業(yè)化權(quán)利塘砸，可于中華人民共和國（包括香港特別行政區(qū)和澳門特別行政區(qū)，但不包括臺灣地區(qū)）進行BPI-7711膠囊的商業(yè)化活動晤锥，據(jù)悉此合作或已解除肺沃。

瑞齊替尼可以說是一位“有故事的同學(xué)”。

提起國產(chǎn)EGFR-TKI鬼浮，就離不開貝達(dá)藥業(yè)樱猬。貝達(dá)藥業(yè)自主研發(fā)的埃克替尼全头，是中國第一個小分子靶向抗癌藥肛巫，也是一代EGFR-TKI抑制劑。而倍而達(dá)創(chuàng)始人兼董事長張曉東咽露，在2003年時與丁列明衅惠、王印祥共同創(chuàng)辦了貝達(dá)藥業(yè)。彼時者只，張曉東在美國注冊的創(chuàng)新醫(yī)藥公司（Beta Pharma Inc.美國倍而達(dá)）以EGFR酪氨酸激酶專利合成技術(shù)入股哗饭，成為貝達(dá)藥業(yè)的創(chuàng)始股東之一。不過蔑懈，到了2013年琉阱，張曉東逐漸脫離貝達(dá)藥業(yè)并自立門戶，到2014年時拐迁，張曉東通過倍而達(dá)向貝達(dá)藥業(yè)就避免同業(yè)競爭等內(nèi)容出具了《承諾函》蹭劈。

2016年4月，倍而達(dá)的三代EGFR-TKI藥物BPI-7711（瑞齊替尼）獲得臨床批件线召，彼時铺韧，貝達(dá)藥業(yè)認(rèn)為張曉東違反了不競爭承諾，并于2019年提出訴訟缓淹。而倍而達(dá)方面祟蚀，也因貝達(dá)藥業(yè)于2018年引進益方生物的三代EGFR-TKI藥物BPI-D0316（貝福替尼），認(rèn)為貝達(dá)藥業(yè)通過益方生物抄襲BPI-7711割卖，在2020年時將益方生物與貝達(dá)藥業(yè)一起告上法庭。

歷時3年多的“扯皮”后，2023年4月鹏溯，貝達(dá)與美國倍而達(dá)罢维、上海倍而達(dá)以及張曉東達(dá)成和解，美國倍而達(dá)賠付貝達(dá)藥業(yè)《和解協(xié)議》約定的補償款丙挽；美國倍而達(dá)肺孵、上海倍而達(dá)、張曉東承諾提交針對貝達(dá)藥業(yè)其他相關(guān)訴訟的撤銷申請颜阐；貝達(dá)藥業(yè)有權(quán)享有BPI-7711在中國境內(nèi)首次實現(xiàn)商業(yè)銷售之日起至BPI-7711在中國境內(nèi)首次獲批上市之日起滿10年期限內(nèi)約定比例的銷售分成盘塘。換言之，手握一代EGFR-TKI叭料迹克替尼告傻、三代EGFR-TKI貝福替尼的貝達(dá)藥業(yè)，還將“坐享”一定比例的瑞齊替尼的銷售收入虽捺。

雖然倍而達(dá)與貝達(dá)之間“冰釋前嫌”蝠题，但倍而達(dá)與益方生物之間的糾葛，卻仍在繼續(xù)蝎蚣。

2023年11月殷宴，美國倍而達(dá)在美國起訴益方生物（被告一）、Yueheng Jiang（被告二）淹误、Wansheng Jerry Liu（被告三）和Fox Rothschild, LLP（被告四）相關(guān)專利申請存在商業(yè)秘密盜竊窜货。這已經(jīng)是倍而達(dá)第三次以相同理由起訴益方生物。不過此前兩次訴訟湘发，均以倍而達(dá)主動撤訴告終末雪。

對于和美國倍而達(dá)的訴訟糾紛，益方生物此前表示化焕，公司對外授權(quán)產(chǎn)品BPI-D0316（貝福替尼）不落入本訴訟的爭議標(biāo)的的專利申請的權(quán)利要求保護范圍萄窜，上述訴訟不會對BPI-D0316的上市和銷售產(chǎn)生重大不利影響，不會對公司的生產(chǎn)經(jīng)營產(chǎn)生重大不利影響撒桨。

三代EGFR-TKI激戰(zhàn)再起

隨著瑞齊替尼今日獲批查刻，也意味著石藥強勢入局三代EGFR-TKI的“卷王之戰(zhàn)”，與阿斯利康凤类、翰森穗泵、艾力斯與貝達(dá)正面較量。

EGFR突變是肺腺癌患者中最為常見的驅(qū)動基因谜疤，亞洲人群的EGFR基因突變率顯著高于歐美人種佃延，普遍超過40%，如中國的非小細(xì)胞癌患者EGFR基因突變率就約為40%夷磕。作為EGFR基因突變患者的主要治療藥物履肃，EGFR-TKI抑制劑也被稱為上帝送給亞洲人的“禮物”仔沿。

近年來，隨著對腫瘤分子生物學(xué)研究的不斷深入尺棋，針對EGFR突變目前已經(jīng)有一封锉、二和三代的EGFR-TKI相繼問世，四代EGFR-TKI也已經(jīng)在研發(fā)中嗽绑。

二十余年的時間里假凿，EGFR-TKI的研發(fā)與產(chǎn)品迭代，離不開“耐藥”兩個字萤野。

吉非替尼和厄洛替尼等一代EGFR-TKI對EGFR 19del/L858R敏感赫赊。但是，隨著其在臨床的廣泛應(yīng)用與推廣杜诲，耐藥問題逐漸顯現(xiàn)出來剧胚，其中，T790M突變患者產(chǎn)生的耐藥問題占到整體的60%以上鞋剔。

這也催生出了靶向EGFR T790M和EGFR野生型的二代抑制劑阿法替尼脱刷、達(dá)可替尼。但由于缺乏選擇性池躁，臨床上難以達(dá)到抑制T790M突變的有效濃度饮码，并且毒性更強、負(fù)作用更大褒选，未能成功實現(xiàn)對一代產(chǎn)品的迭代氏篇。

此后，更有效抑制EGFR T790M而對EGFR WT活性較弱的第三代EGFR-TKI相繼面世蹭睡。其中衍菱，阿斯利康的奧希替尼是首個三代EGFR-TKI。在瑞齊替尼上市前肩豁，國內(nèi)共有4款三代EGFR-TKI獲批脊串，除奧希替尼外，翰森的阿美替尼清钥、艾力斯的伏美替尼與2023年5月獲批的貝達(dá)藥業(yè)的貝福替尼已經(jīng)開啟了群雄爭霸賽琼锋。

三代EGFR-TKI正憑借更具有優(yōu)勢的臨床療效取代一代EGFR成為主流藥物。截至2022年祟昭，EGFR-TKI在國內(nèi)市場銷售額超100億元缕坎。其中，第三代EGFR-TKI抑制劑占比接近70%篡悟，第一代和第二代EGFR-TKI抑制劑分割剩余的30%谜叹。較早上市的奧希替尼、阿美替尼與伏美替尼均已獲得一二線治療的適應(yīng)證并進入醫(yī)保目錄搬葬，而貝福替尼目前只有二線治療適應(yīng)證納入了醫(yī)保目錄荷腊，一線治療適應(yīng)證未能搭上2023年醫(yī)保談判的班車黍鸡。或許拾拄，貝福替尼的一線適應(yīng)證將與瑞齊替尼共赴今年醫(yī)保的考場乱树。

然而，即使如奧希替尼這樣的重磅炸彈產(chǎn)品禽糊，也依然逃不開“耐藥”的宿命。一方面铜诽，三代EGFR-TKI還在激烈廝殺中阔萧，另一方面，為解決耐藥性而誕生的四代的EGFR-TKI已經(jīng)悄然興起懂棘，并陸續(xù)進入臨床男梆。如再鼎醫(yī)藥的BLU-945、紅云生物的H002先赛、齊魯制藥的QLH11811等贸卦，均可靶向T790M和C797S等突變，都已經(jīng)處在I挪确、I/II期臨床诊胞。

石藥的“下餃子”式創(chuàng)新

據(jù)弗若斯特沙利文此前的預(yù)測，到2030年時锹杈，國內(nèi)EGFR-TKI市場規(guī)模將達(dá)到602億元撵孤。引入瑞齊替尼“殺”入這一賽道，也被看做是石藥對其腫瘤產(chǎn)品線的重要補充竭望。

從2020年開始邪码，石藥曾多次強調(diào)引進產(chǎn)品的重要意義。石藥在2020年年報的三個戰(zhàn)略方向中咬清，提到要提升研發(fā)創(chuàng)新能力和效率問題闭专。在引入瑞齊替尼的2021年，僅當(dāng)年石藥就出手4次旧烧，與康寧杰瑞影钉、康諾亞等國內(nèi)biotech達(dá)成合作，交易金額超過10億元粪滤。而這種手筆對于一家傳統(tǒng)大藥企而言并不多見斧拍。

為了更高效地推動BD合作，石藥也在此前對其業(yè)務(wù)拓展部進行了重組杖小，如肆汹，引進羅氏、第一三共零破、阿斯利康等MNC人才加入衫半，搭建高效的BD團隊骑琳，聚焦后期管線和前沿技術(shù)。從石藥近年來BD的動作來看洋虫，一方面尋找神經(jīng)系統(tǒng)蜀短、腫瘤、自免权疾、心血管領(lǐng)域內(nèi)處于關(guān)鍵性臨床階段的產(chǎn)品趋奸，以此增厚產(chǎn)品管線并快速推上市；另一方面針對腎病满律、眼科群鞭、消化代謝、基因治療領(lǐng)域擴展新技術(shù)平臺咖迄。

通過BD快速擴充管線提高研發(fā)效率的同時刃纽，石藥也沒有落下自研的腳步。

2023年報顯示溉浙，過去一年石藥集團研發(fā)投入費用增長21%烫止，達(dá)到48.3億元。從過去數(shù)年的數(shù)據(jù)來看戳稽，石藥的年研發(fā)投入幾乎每年都在以雙位數(shù)增長馆蠕。2021年時，石藥年研發(fā)投入首次超30億元广鳍，2022年就在此基礎(chǔ)上增長16.1%荆几，達(dá)到了39.87億元。2023年更是研發(fā)費用“狂飆”上漲赊时，研發(fā)費用支出占成藥業(yè)務(wù)收入18.8%吨铸，幾乎與全球Top20的MNC持平。

授權(quán)引進的同時祖秒，石藥的國際化出海也走的有聲有色诞吱。去年2月，石藥向Corbus出售ADC產(chǎn)品SYS6002在美國竭缝、歐盟房维、英國等地的開發(fā)及商業(yè)化權(quán)利，石藥收取750萬美元的首付款跳蚓，并有權(quán)收取最多1.3億美元的潛在開發(fā)及監(jiān)管里程碑付款以及最多5.55億美元的潛在銷售里程碑付款疑惨；同年4月，另一ADC產(chǎn)品CPO301在FDA獲批臨床抠建，6月獲得FDA加速通道資格估掐，并在加拿大獲批臨床試驗。

在自研與BD雙管齊下的戰(zhàn)略下盛己，曾有投資者戲稱船酗，石藥的研發(fā)就像“下餃子”质驻，通過押注不同的新技術(shù)平臺攻打未來江山。

在創(chuàng)新技術(shù)平臺布局方面收泥，石藥可以用不遺余力來形容汁匪，已經(jīng)布局了納米制劑、mRNA琐店、siRNA贩俺、ADC等八大技術(shù)平臺，聚焦抗腫瘤俊势、精神神經(jīng)以躯、心血管、免疫和呼吸啄踊、代謝及抗感染等重點領(lǐng)域，在研創(chuàng)新藥項目110余個刁标，其中大分子約40個颠通、小分子約40個、新型制劑約30個膀懈。更是有超過60個重點在研藥物已進入臨床或申報階段顿锰，其中7個已遞交上市申請，18個處于注冊臨床階段启搂。

此外硼控，石藥的創(chuàng)新平臺新諾威，也已經(jīng)迅速打出了名號胳赌。在過去短短半年牢撼，兩次展開相關(guān)資產(chǎn)整合動作，與巨石生物疑苫、百克生物打配合熏版，從而晉升為具有想象力管線梯隊的創(chuàng)新藥企。