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IgA腎病賽道起風(fēng)了。

繼諾華豪擲35億美元收購Chinook后檀抡，福泰制藥在今年4月以49億美元的價格收購Alpine咖自，進(jìn)一步聚焦在腎臟和免疫系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的布局。在Alpine的一眾管線中瘤薪，具備IgA腎病潛在同類最佳療效的Povetacicept無疑是最核心的資產(chǎn)枝玩，即將在今年下半年進(jìn)入臨床三期研究。

IgA腎病也稱為貝格爾病揽仔，是一種以反復(fù)發(fā)作性肉眼或鏡下血尿覆厦，腎小球系膜細(xì)胞增生，基質(zhì)增多琅戏，伴隨廣泛IgA沉積為特點的原發(fā)性腎小球疾病们袜。一直以來，IgA腎病對患者健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅，但受限于尚不明確的發(fā)病機(jī)制堰怜，針對該疾病的治療手段始終相對匱乏球垂，缺乏明確的診療指南。

隨著“孤兒藥之王”福泰制藥吹響攻克IgA腎病的沖鋒號钻蔑，這或許將又一次在全球制藥產(chǎn)業(yè)中掀起產(chǎn)業(yè)巨浪啥刻。

巨頭“抄底”行動

諾華是最先在IgA腎病全力布局的國際大藥企。

2023年6月咪笑，諾華突然宣布以35億美元的價格收購美國生物制藥公司Chinook可帽，受此消息影響Chinook股價當(dāng)天暴漲58%。之所以諾華如此大手筆投入窗怒，主要是看中了Chinook處于臨床后期的兩款核心IgA腎病新藥映跟。

半年之后，諾華再一次對IgA腎病資產(chǎn)版圖進(jìn)行補(bǔ)全兜粘，宣布全資收購信瑞諾醫(yī)藥申窘。雖然信瑞諾醫(yī)藥僅成立三年時間，但卻是Chinook與數(shù)家生命科學(xué)投資者共同設(shè)立的一家合資公司孔轴，其核心資產(chǎn)包括兩款處于臨床開發(fā)階段的藥物剃法，一款是內(nèi)皮素A（ETA）小分子拮抗劑Atrasentan，另一款是抗APRIL單抗Zigakibart路鹰，均為治療IgA腎病在研產(chǎn)品贷洲。

從IgA腎病賽道看到機(jī)會的并非諾華一家，福泰制藥更是在今年4月耗資49億美元收購Alpine议幻。Alpine的核心產(chǎn)品Povetacicept(ALPN-303)是一種高效的B細(xì)胞活化因子（BAFF）和增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）雙拮抗劑诀次。通過二期臨床研究發(fā)現(xiàn)，Povetacicept在IgA腎病方面顯示出了同類產(chǎn)品中最佳的潛在療效薯荷，預(yù)計今年下半年將啟動三期臨床研究凳慈。

之所以諾華與福泰制藥先后大手筆入局IgA腎病賽道，正是因為它們看到了機(jī)會戒舆。

據(jù)弗若斯特沙利文報告氨缅，全球IgA腎病患者人數(shù)由2015年的880萬人增加至2020年的930萬人，預(yù)計2030年將達(dá)到1020萬人睦柏。這其中妖局，中國是全球最重要的IgA腎病市場，2021年約有220萬患者赶馍，至2030年預(yù)計增長至240萬人细企。

IgA腎病的患病率在不同種族/群體之間差異很大，東亞血統(tǒng)的人群中發(fā)病率最高摘甜，其次是高加索人屯掖，在撒哈拉以南非洲血統(tǒng)的個體中相對罕見玄柏。IgA腎病約占日本所有本地腎活檢的40%，歐洲25%懂扼，美國12%禁荸，但中非不到5%。

圖：全球原發(fā)性腎小球腎炎中的IgA腎病占比阀湿，來源：華創(chuàng)證券

聚焦國內(nèi)市場赶熟，IgA腎病占腎活檢中原發(fā)性腎小球疾病的43.5%-58.2%。其中一些差異可以解釋為地區(qū)之間健康篩查政策和活檢實踐的差異陷嘴，但也可能是種族或群體的遺傳學(xué)因素映砖。IgA腎病發(fā)病率在男女之間可能存在差異，在北美和歐洲患病男女比例為3:1灾挨，但在亞洲為1:1邑退。IgA腎病的異質(zhì)性還體現(xiàn)在臨床表型中，在腎活檢中觀察到的組織病理學(xué)病變程度存在明顯的種族差異劳澄。

與龐大的患者基數(shù)形成鮮明對比的是地技，IgA腎病卻始終缺少有效的治療方案，很長時間中秒拔，業(yè)中甚至沒有針對IgA腎病相關(guān)的診療指南發(fā)布墅纲。

一正一反之間，IgA腎病賽道實則早已具備預(yù)期差恐呢。

有共識游淆，無手段

IgA腎病是一種危害較大的疾病，相當(dāng)一部分病程呈現(xiàn)進(jìn)展性节婶，是導(dǎo)致慢性腎臟病(CKD)和終末期腎臟病(ESRD)的重要原因擎丘。

相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，約15%~40%的IgA腎病患者在診斷后10年內(nèi)發(fā)展為ESRD享积。即使接受治療边久，仍有超過30%的患者在發(fā)病20年后進(jìn)展至ESRD，近一半患者在30年內(nèi)發(fā)展為ESRD履岂，高達(dá)20%-40%的IgA患者在診斷后10-20年內(nèi)發(fā)生腎功能衰竭遏治，是引起我國青年人腎衰竭的常見病因。

更為讓人焦慮的是伙斯，IgA腎病目前的發(fā)病機(jī)制并不清晰，這導(dǎo)致一直以來的治療都缺乏針對性泉扛。

經(jīng)過長期歸納笛坦，IgA腎病的發(fā)病機(jī)制目前主要?dú)w為“四重打擊”學(xué)說，即至少有4種不同的病理機(jī)制參與其發(fā)病苔巨。

第一重打擊為遺傳或環(huán)境因素導(dǎo)致Gd-IgA1（半乳糖缺陷型IgA1）產(chǎn)生版扩，這種異常的抗體其實對機(jī)體而言也是一種抗原物質(zhì)废离；第二重打擊為循環(huán)中針對Gd-IgA1的特異性抗體的產(chǎn)生（大多為IgG，少數(shù)為IgA1）礁芦；第三重打擊為含Gd-IgA1的致病性免疫復(fù)合物的形成蜻韭；第四重打擊為致病性免疫復(fù)合物穿過腎小球內(nèi)皮細(xì)胞窗孔，沉積于腎小球系膜區(qū)柿扣，激活補(bǔ)體途徑肖方，啟動腎小球損傷。

圖：IgA腎病“四重打擊”學(xué)說未状，來源：東吳證券

在此之前俯画，KDIGO（美國腎臟病基金會）2021指南被看作是各國專業(yè)學(xué)者們的“最大公約數(shù)”，是經(jīng)過臨床試驗司草、實踐證實后被推薦為一線醫(yī)生使用的最基本也是最核心的指導(dǎo)意見艰垂，而國內(nèi)卻始終長期缺乏共識性的指南。不過就在4月份埋虹，《原發(fā)性IgA腎病管理和治療中國專家共識》（《共識》）正式發(fā)布吭辛，國內(nèi)腎病終于有了臨床指南，為腎內(nèi)科尣迪剑科醫(yī)師提供臨床指導(dǎo)嘴净。

具體來看，《共識》強(qiáng)調(diào)優(yōu)化支持治療乙遵，在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上盡快啟用基礎(chǔ)藥物治療浦忠。除了ACEi/ARB類藥物外，基于多項循證證據(jù)轮庵，SGLT2i也正式成為IgA腎病新基礎(chǔ)用藥韩记，這讓IgA腎病臨床治療多了新選擇。同時沦靖，《共識》還結(jié)合中國研究證據(jù)喂交，在其他補(bǔ)充治療手段、合并癥管理防偿、特殊人群管理等方面察夕，給出了更加符合中國人群的治療建議。這對于推進(jìn)我國原發(fā)性IgA腎病規(guī)范化診療窗悯，幫助患者延緩疾病進(jìn)展有重要價值区匣。

圖：《共識》中IgA治療路徑圖

雖然《共識》的推出讓國內(nèi)IgA腎病治療進(jìn)入了新紀(jì)元，但治療手段依然十分匱乏蒋院，在臨床應(yīng)用中仍存在巨大的未滿足需求亏钩。

誰能填補(bǔ)這塊空白？

鑒于尚未明晰的發(fā)病機(jī)制欺旧，IgA腎病尚未形成明確的研發(fā)路徑姑丑，各種新藥研究方案可謂齊頭并進(jìn)蛤签。目前關(guān)于IgA腎病的新藥研發(fā)方向主要包括：改良型激素藥物；靶向血管內(nèi)皮素栅哀；靶向B細(xì)胞免疫通路震肮；靶向補(bǔ)體及凝集素通路。

諾華與福泰制藥收購的資產(chǎn)留拾，均為靶向B細(xì)胞免疫通路的研發(fā)新路徑戳晌。但從目前來看，補(bǔ)體抑制劑是IgA腎病領(lǐng)域的研發(fā)熱點间驮。

圖：部分IgA腎病藥物研發(fā)管線躬厌，來源：華創(chuàng)證券

補(bǔ)體是補(bǔ)足免疫系統(tǒng)對病原體及異常細(xì)胞殺傷能力的一套系統(tǒng)，它廣泛存在于血清试填、組織液和細(xì)胞膜表面的蛋白質(zhì)組成坠狈，可以通過一系列的級聯(lián)機(jī)制形成膜攻復(fù)合物，殺傷靶細(xì)胞/病原體三麦。這套系統(tǒng)可根據(jù)不同的級聯(lián)活化途徑墙冻，分為三類，分別為補(bǔ)體經(jīng)典途徑屈宿、補(bǔ)體替代途徑和補(bǔ)體凝集素途徑奏尽。正常情況下，補(bǔ)體是參與破壞或清除病原微生物及異常細(xì)胞的重要機(jī)制脸嗜，但過度激活也會作用于機(jī)體自身導(dǎo)致政策器官及組織的損傷菠珍。

多重打擊學(xué)說提示了補(bǔ)體激活貫穿于IgA腎病發(fā)生發(fā)展的全過程。且近年來全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)發(fā)現(xiàn)IgA腎病的易感基因位于補(bǔ)體活化的調(diào)控區(qū)域亭弥。補(bǔ)體系統(tǒng)在IgA腎病的作用逐漸引起了人們的重視阴香。

研究進(jìn)展較快的補(bǔ)體抑制劑包括因子B抑制劑Iptacopan、抗MASP-2單抗Narsoplimab粮剃、靶向C5蛋白RNAi療法Cemdisiram恳蹲、抗MASP-2單抗CM338以及抗C5單克隆抗體依庫珠單抗。

Iptacopan(LNP023)是諾華研制的首個口服補(bǔ)體系統(tǒng)調(diào)節(jié)因子B靶向抑制劑俩滥，通過抑制B因子阻斷旁路途徑放大循環(huán)嘉蕾，減少尿液中的蛋白質(zhì)（蛋白尿），有望成為第一個可延緩IgA腎病病情進(jìn)展到透析的靶向藥物霜旧。

MASP-2是另一個有望用于IgA腎病治療的新靶點错忱，是補(bǔ)體系統(tǒng)凝集素通路中的效應(yīng)酶及關(guān)鍵介體，而凝集素通路是激活補(bǔ)體系統(tǒng)的主要通路之一挂据，主要由組織損傷和微生物感染激活以清。抑制MASP-2可能不會影響經(jīng)典的補(bǔ)體途徑，從而避免對其他免疫應(yīng)答的干擾。

目前進(jìn)度最快的是Omeros的MASP-2單抗Narsoplimab玖媚，已經(jīng)向美國FDA遞交造血干細(xì)胞移植相關(guān)的血栓性微血管病的BLA申請，正在開展IgA腎病治療的臨床III期試驗婚脱。值得關(guān)注的是康諾亞生物研發(fā)的CM338也是一款靶向MASP-2的人源化高效拮抗性抗體今魔，目前已進(jìn)入臨床II期階段。

除補(bǔ)體研發(fā)路徑外障贸，去年2月错森，IgA腎病領(lǐng)域迎來了首個非免疫抑制療法。Travere/CSL聯(lián)合開發(fā)的雙重內(nèi)皮素血管緊張素受體拮抗劑（DEARA）Sparsentan獲美國FDA加速批準(zhǔn)上市厨杆。Sparsentan通過阻斷內(nèi)皮素A（ETA）受體和血管緊張素II受體东种，防止腎小球硬化和系膜細(xì)胞增速，并減少蛋白尿產(chǎn)生翎郭。III期PROTECT研究顯示撮译，Sparsentan給藥36周患者UPCR降低了49.8%。

聚焦國內(nèi)市場蔽掀，云頂新耀License-in的耐賦康（Nefecon）已經(jīng)在去年于國內(nèi)獲批上市龄羽，是最先布局IgA腎病賽道的國內(nèi)藥企。榮昌生物的泰它西普治療IgA腎病的美國的臨床III期研究已于2022年11月開始開展循抱，國內(nèi)臨床III期也正在準(zhǔn)備砂姥。就在五一假期之前，恒瑞醫(yī)藥的1類新藥SHR-2173注射液獲得臨床試驗?zāi)驹S可蟀符，適應(yīng)癥為IgA腎病掠记。

此外，國內(nèi)布局者還包括智康弘仁拍随、翰森制藥傍菇、星浩澎博、海思科等等晌梨。

需求極度不滿足的現(xiàn)狀下桥嗤，IgA腎病如同一座富礦等待被挖掘。不過這座礦藏埋得足夠深仔蝌，目前依舊無法窺探其全貌泛领。