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國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)發(fā)布的《2021全球糖尿病地圖》顯示蝶锋，我國已成為全球糖尿病患者最多的國家蜻罕，中國糖尿病患病人數(shù)已經(jīng)達(dá)到1.4億战凿，且增長速度逐年遞增。

巨大的臨床需求需要更有效的治療措施诵捏，大批企業(yè)圍繞血糖控制熱門靶點(diǎn)展開研究幌舍。GLP-1RA無疑是當(dāng)前最熱門的靶點(diǎn)之一。降糖藥研發(fā)如何避免因靶點(diǎn)集中帶來的內(nèi)卷罕鞭？第二屆中國糖尿病和代謝性疾病藥物器械創(chuàng)新研發(fā)大會(huì)上屋孕，中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)糖尿病與代謝性疾病藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì)主任委員、北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任紀(jì)立農(nóng)從CKM（心血管-腎臟-代謝三聯(lián)癥）入手驴嚣，結(jié)合臨床需求硕纯，帶來新藥研發(fā)啟示。

CKM齊發(fā)黔巨，驅(qū)動(dòng)研發(fā)需求

糖尿病握帘、CVD和CKD是全球范圍內(nèi)威脅人類健康的三大慢性疾病。IDF數(shù)據(jù)顯示预甲，2021年全球20-79歲糖尿病患者數(shù)量已達(dá)約5億篱俊。2018年全球疾病負(fù)擔(dān)（GBD）研究顯示，2017年全球心力衰竭患者約6400萬蟀架。而2020年GBD研究則指出瓣赂，同年全球CKD患者約為7億榆骚。當(dāng)前我國心血管疾病的患病人數(shù)達(dá)3.3億片拍，慢性腎臟病患病人群1.2億煌集，糖尿病患病人群1.41億，是不可忽視的三大慢病捌省。流行病學(xué)研究顯示苫纤，糖尿病、心血管疾病和慢性腎病之間存在諸多交互聯(lián)系纲缓【砭校患者在發(fā)現(xiàn)其中一種疾病后，應(yīng)引起對(duì)其他疾病的重視和預(yù)防祝高。

數(shù)據(jù)顯示畜埋，患有心血管疾病的患者防蚓，出現(xiàn)慢性腎病的概率較普通人增加了2倍；有慢性腎病的患者，出現(xiàn)慢性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也增加了20%-40%晚饰。同時(shí)，患有慢性腎病患者出現(xiàn)血糖代謝紊亂的概率也在明顯增高余窖∩值耄“根據(jù)臨床數(shù)據(jù)庫的分析，糖尿病患者最常出現(xiàn)的并發(fā)疾病就是心衰和慢性腎病萤考，二者發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度悠拗，遠(yuǎn)高于我們熟悉的卒中、心蛊沽或是外周動(dòng)脈病變尘是。”紀(jì)立農(nóng)教授介紹。

一項(xiàng)關(guān)于美國人群的心臟代謝和腎臟特征的演變（1988-2018年）的研究表明彭铐，糖尿病搭艺、癡呆癥、心血管疾病和慢性腎病已成為多個(gè)國家的主要死亡原因瘟甩，與肥胖啤兆、高血壓、高血糖等多種危險(xiǎn)因素緊密相關(guān)询崇。

紀(jì)立農(nóng)教授指出桶棍，通過上述臨床證據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病性宏、心血管疾病和慢性腎病并非各自獨(dú)立群井，三者之間互相影響甚至互為因果。

針對(duì)這種關(guān)聯(lián)密切的綜合征毫胜，2023年10月书斜，美國心臟協(xié)會(huì)提出了CKM（心血管-腎臟-代謝綜合征）概念，并將其定義為由肥胖酵使、糖尿病荐吉、慢性腎臟疾病和心血管疾脖涸恪（包括心力衰竭、心房顫動(dòng)样屠、冠心病穿撮、腦卒中和外周動(dòng)脈疾病）之間病理生理相互作用導(dǎo)致的全身性疾病痪欲。CKM的病理生理機(jī)制復(fù)雜悦穿，由肥胖導(dǎo)致的病理生理機(jī)制可能促進(jìn)代謝性疾病、心血管疾病和慢性腎病之間相互作用业踢，導(dǎo)致CKM的惡性循環(huán)落怀。

在臨床治療中，CKM患者已經(jīng)有了多種選擇种洛，STENO-2的多年隨訪結(jié)果展示了聯(lián)合干預(yù)的可行性竖杂。但由于CKM“牽一發(fā)而動(dòng)全身”的病理特性，治療藥物需具有對(duì)多靶點(diǎn)同時(shí)進(jìn)行干預(yù)的功能辅及。數(shù)據(jù)顯示雕乃，目前使用的藥物干預(yù)手段即使在理想臨床試驗(yàn)環(huán)境下仍存有44%的剩余風(fēng)險(xiǎn)，更有效的減重朴蛔、控糖和心腎保護(hù)的治療藥物和策略正是臨床上未被滿足侯旬、并亟待解決的需求。

新興并發(fā)癥亟待新藥填補(bǔ)治療空白

糖尿病患者的“高血糖”是一個(gè)重要的信號(hào)盼靠，預(yù)示著心腎結(jié)局擂冷、腫瘤、肝病曹略、認(rèn)知功能障礙等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的顯著升高砂裹。

紀(jì)立農(nóng)教授將腫瘤、肝病踢故、感染文黎、功能性殘疾、認(rèn)知功能障礙以及情感障礙歸納為新興并發(fā)癥殿较。他提出耸峭，相較于前述心血管、腎臟等傳統(tǒng)并發(fā)癥淋纲，新興并發(fā)癥往往沒有典型的血管病變基礎(chǔ)劳闹，但對(duì)糖尿病患者生活質(zhì)量和壽命的影響卻不容忽視。

英國一項(xiàng)納入313907例糖尿病患者的大型流行病學(xué)研究顯示洽瞬，傳統(tǒng)大血管并發(fā)癥相關(guān)的死亡率降低本涕，而癡呆、肝病等相關(guān)死亡率有升高趨勢(shì)伙窃。

我國的情況同樣不容樂觀菩颖。2022年样漆，我國發(fā)布了2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙防治的專家共識(shí)，指出我國65歲以上人群中位他，癡呆和輕度認(rèn)知功能障礙的患病率分別為5.6%和20.8%〔。《世界阿爾茨海默病報(bào)告》則顯示亡谭，我國阿爾茨海默病患者已超過千萬，居世界首位惧梦，并且每年以30萬以上的新發(fā)病例快速增長奶堵。

糖尿病則與癡呆關(guān)系密切，人群研究也已證實(shí)糖尿病患者癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加眶侣。糖尿病與認(rèn)知功能障礙具有多種共同病理生理學(xué)機(jī)制啸业，引起糖尿病患者認(rèn)知功能減退速度主要與微血管并發(fā)癥、起病年齡和血糖控制相關(guān)夷著。此外宿柜，2型糖尿病不僅可加速年齡導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病發(fā)展，也可通過引起血管損傷導(dǎo)致血管性癡呆望星。

近期霹补，有研究發(fā)現(xiàn)，老年2型糖尿病患者服用二甲雙胍比服用其他藥物的患者認(rèn)知減退速度和癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低浸萤，但臨床上對(duì)于認(rèn)知功能障礙合并2型糖尿病患者尚無明顯療效的藥物十匆，亟待填補(bǔ)臨床空白。

而各種病因?qū)е碌穆愿尾t與糖尿病之間存在著更為復(fù)雜的關(guān)系顷锰。研究顯示柬赐，約70%的肝硬化患者存在糖代謝障礙，二者互相影響官紫，且互為因果肛宋。由于肝臟是葡萄糖代謝的重要臟器，當(dāng)發(fā)生損傷及疾病侵襲時(shí)會(huì)導(dǎo)致糖代謝障礙束世。

代謝相關(guān)脂肪性肝驳恐ā（MAFLD）是當(dāng)前慢性肝病的主要病因，也是2型糖尿病患者最常發(fā)生的肝損傷良狈。2型糖尿病不僅會(huì)增加MAFLD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)后添，也可能導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷和纖維化形成。2型糖尿病就是臨床上預(yù)測(cè)MAFLD向代謝相關(guān)脂肪性肝炎(NASH)及NASH相關(guān)肝硬化進(jìn)展的一項(xiàng)重要指標(biāo)薪丁，心血管疾病遇西、高血壓、慢性腎臟病严嗜、高脂血癥等并發(fā)癥也會(huì)加重MAFLD病情粱檀。同時(shí)洲敢，糖尿病患者免疫力下降也更易導(dǎo)致病毒性肝炎的發(fā)生，且在染病后進(jìn)展加速牙饲。糖尿病患者還易發(fā)生酒精性脂肪肝以及自身免疫性肝病摆采。

目前，一線糖尿病治療藥物二甲雙胍舀鼎、吡格列酮以及新型降糖藥物SGLT-2i选从、GLP-1RA在改善糖脂代謝、降低肝酶水平园桑、減少肝臟脂肪含量等方面均發(fā)揮有益作用麦咪，但在改善肝臟組織學(xué)變化方面的作用存在差異。此治療空白仍待新藥填補(bǔ)塔端。

市場(chǎng)足夠廣闊娄勒，投入研發(fā)為時(shí)未晚

近年來，糖尿病治療藥物取得了長足的進(jìn)展媒湖。紀(jì)立農(nóng)教授介紹馋奠，隨著GLP-1RA類藥物的上市，患者的血糖控制效果得到改善舒贼，糖化血紅蛋白能夠維持在6.5%的合理區(qū)間之內(nèi)拘绳，這是從前依靠胰島素?zé)o法做到的。

除了優(yōu)異的血糖控制效果脆丁，在并發(fā)癥治療方面世舰，GLP-1RA類藥物不僅在減重方面表現(xiàn)極佳，同時(shí)還具有降低腎病風(fēng)險(xiǎn)的效果槽卫。2024年3月5日跟压，諾和諾德披露了司美格魯肽降糖注射劑Ozempic的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（FLOW）的重要數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示歼培，該項(xiàng)試驗(yàn)達(dá)到了復(fù)合主要終點(diǎn)震蒋，可使2型糖尿病和慢性腎病患者發(fā)生腎病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)降低24%。

盡管關(guān)于GLP-1RA的研發(fā)已經(jīng)形成爆發(fā)之勢(shì)躲庄，但我國的市場(chǎng)仍未達(dá)到飽和狀態(tài)查剖。據(jù)PDB樣本醫(yī)院放大版數(shù)據(jù)，2022年我國GLP-1RA市場(chǎng)規(guī)模約60.5億元噪窘，但市場(chǎng)份額（16%）較美國（55%）仍差距明顯笋庄。當(dāng)前，中國GLP-1受體激動(dòng)劑仍處于起步階段倔监，未來市場(chǎng)仍蘊(yùn)藏巨大潛力直砂。行業(yè)預(yù)計(jì)2025年市場(chǎng)達(dá)到156億人民幣，2030年達(dá)到383億元規(guī)模。

除GLP-1RA外蜀梢，紀(jì)立農(nóng)教授提到傻当，還有多種值得投入的研發(fā)方向。如在CKM治療過程中颗用，SGLT2i被證實(shí)具有減輕肥胖及其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)堤型，還能有效降低高血脂和腎臟并發(fā)癥的發(fā)生，減少細(xì)胞營養(yǎng)過剩的負(fù)面影響类繁，改善血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)教物。

新型降糖藥還展示出對(duì)癡呆風(fēng)險(xiǎn)的保護(hù)作用。2023年10月诽闲，《Diabetes Obes Metab》上發(fā)表的一項(xiàng)新薈萃分析彪性，結(jié)果表明較新的抗糖尿病藥物彩梅，特別是GLP-1RA（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為 0.35）和SGLT-2i（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為 0.39）科请，對(duì)癡呆癥具有最顯著的保護(hù)作用。

另一個(gè)極具市場(chǎng)潛力的是脂肪肝治療巩恼∠靠ⅲ《中國脂肪肝防治指南》顯示，我國脂肪肝患病率達(dá)12.5%~35.4%量九，患病人數(shù)約2億适掰。同時(shí)，我國NAFLD與NASH合并率高荠列，共同促進(jìn)肝纖維化發(fā)生类浪，在我國肝臟相關(guān)死亡中NAFLD與NASH所占比例將進(jìn)一步提升，預(yù)計(jì)2030年占比34%肌似。2024年3月14日费就，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首款用于NASH的脂肪肝疾病療法，引發(fā)市場(chǎng)震動(dòng)川队。

當(dāng)前力细，在研治療NASH的三種最常見的途徑是作用于新陳代謝，纖維化和炎癥固额，其中靶向新陳代謝的研究最為熱門眠蚂，涉及靶點(diǎn)包括FXR，GLP-1R斗躏，PPAR逝慧，F(xiàn)GF21，THR-β等父森。從給藥方式來看若战，GLP-1和FGF21的常規(guī)給藥方式為注射，其余均為小分子靶向化藥。目前瞪澈，THR-β卑裹、FGF21、GLP-1三個(gè)靶點(diǎn)前景較為明確脓额。

紀(jì)立農(nóng)教授表示蜒媳，盡管熱門的研發(fā)項(xiàng)目諸多，但事實(shí)上搬混，從全國藥品采購情況來看古贡，能夠改變行業(yè)格局、治療策略的標(biāo)志性藥物占比仍然很小拾点，行業(yè)仍然期待能夠?qū)崿F(xiàn)跨越性進(jìn)步的藥品签党。而糖尿病市場(chǎng)本身就足夠大，企業(yè)現(xiàn)在投身進(jìn)入研發(fā)也為時(shí)不晚勃痴。在研發(fā)過程中谒所，要緊密結(jié)合臨床需求，與一線臨床專家進(jìn)行及時(shí)的溝通沛申，實(shí)現(xiàn)藥品的價(jià)值轉(zhuǎn)換劣领。

數(shù)據(jù)來源：

《我國心血管疾病患者達(dá)3.3億，專家呼吁三高共管铁材、三慢共防》尖淘，南方都市報(bào)；

參考閱讀：

《深度剖析著觉！糖尿病對(duì)慢性肝病的影響和機(jī)制》村生，中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)今日消化；

《糖尿病遇到肝功能異常饼丘，如何選擇降糖藥趁桃？》，丁香園消化時(shí)間葬毫；

《2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的藥物治療進(jìn)展》镇辉，浙江醫(yī)學(xué)雜志社；

《脂肪肝炎行業(yè)研究報(bào)告》讥捧，卓戴資本娶恕；

《【指南與共識(shí)】2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙防治的中國專家共識(shí)》，中華內(nèi)分泌代謝雜志锤楷；

《糖尿病藥物用于癡呆治療新進(jìn)展》篓释，創(chuàng)藥網(wǎng)；

《JAMA子刊：二甲雙胍或可降低患癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)》间皮，上海市生物醫(yī)藥科技發(fā)展中心采璧。