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2001年7月疏悯，耶魯大學(xué)Craig Crews教授與加州理工大學(xué)Raymond Deshaies教授在Proc Natl Acad Sci U S A雜志上發(fā)表論文闲延，首次闡述了蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis targeting chimera，PROTAC）的概念咖迄。

在此后的二十年里协固，PROTAC新藥研發(fā)取得了長(zhǎng)足的發(fā)展溢傅，PROTAC技術(shù)從藥物設(shè)計(jì)源頭創(chuàng)新，突破傳統(tǒng)“不可成藥”靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)難題芋忿，賦予小分子藥物新的定義炸客，被認(rèn)為是生物醫(yī)藥領(lǐng)域的“革命性技術(shù)”。

PROTAC是由靶蛋白（POI)配體戈钢、Linker和E3連接酶配體三部分組成的異雙功能小分子痹仙，當(dāng)PROTAC分子進(jìn)入細(xì)胞后是尔，分子兩端分別與靶蛋白和E3連接酶結(jié)合形成POI-PROTAC-E3 Ligase三元復(fù)合物，誘導(dǎo)E3連接酶和POI接近开仰，POI被泛素化拟枚，最終被細(xì)胞內(nèi)26s蛋白酶體識(shí)別并降解。截止目前众弓，全球已有超過(guò)20款PROTAC進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段恩溅。

近年來(lái)，一些國(guó)內(nèi)的藥企比如百濟(jì)神州谓娃、海思科脚乡、海創(chuàng)藥業(yè)和開(kāi)拓藥業(yè)等均已在PROTAC領(lǐng)域布局，根據(jù)各企業(yè)公告和新聞稿統(tǒng)計(jì)滨达，截止目前奶稠，已經(jīng)有16款國(guó)產(chǎn)PROTAC處于臨床階段，但仍然沒(méi)有一款PROTAC進(jìn)入關(guān)鍵或3期臨床恃打。

就臨床啟動(dòng)時(shí)間來(lái)看钟唯，2021年海創(chuàng)藥業(yè)、百濟(jì)神州懒俊、海思科3個(gè)公司臨床啟動(dòng)掏谎，2022年開(kāi)拓藥業(yè)、百濟(jì)神州钮瘪、冰洲石生物3個(gè)公司臨床啟動(dòng)锄菊，2023年臨床啟動(dòng)加速，有高達(dá)11項(xiàng)臨床啟動(dòng)湿铃，這說(shuō)明隨著PROTAC技術(shù)逐漸得到驗(yàn)證占犹，國(guó)內(nèi)的藥企正逐步加大在蛋白降解領(lǐng)域的投資。

圖1.國(guó)內(nèi)藥企臨床階段的PROTAC管線

PART.01

百濟(jì)神州推出全球領(lǐng)先BTK降解劑BGB-16673碉办，

效果優(yōu)于Nurix競(jìng)品

百濟(jì)神州成立于2010年,是一家全球性生物科技公司理币，專注于為全球癌癥患者發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)創(chuàng)新抗腫瘤藥物，覆蓋領(lǐng)域從淋巴瘤逐漸擴(kuò)展至白血病和骨髓瘤虐干，并形成了以核心產(chǎn)品百悅澤?（澤布替尼）聋亡、潛力管線藥物BCL-2抑制劑和BTK CDAC（BGB-16673)為主的血液腫瘤產(chǎn)品組合。

圖2.百濟(jì)神州研發(fā)管線

BGB-16673是一款口服靶向BTK的嵌合式降解激活化合物际乘，旨在降解野生型BTK和多種突變型BTK坡倔。臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，BGB-16673具有良好的藥理學(xué)特性脖含、高活性和高選擇性罪塔、良好的口服生物利用度和較長(zhǎng)的半衰期。動(dòng)物研究中耐受性良好养葵，同時(shí)征堪，BGB-16673具有克服耐藥突變（如BTK C481S瘩缆、T474和L528W）的潛力，小鼠模型顯示BGB-16673對(duì)C481S突變腫瘤的抑制效果強(qiáng)于禮來(lái)BTK非共價(jià)抑制劑吡托布替尼佃蚜。BGB-16673的全球1期臨床劑量遞增數(shù)據(jù)表明庸娱，BGB-16673對(duì)于BTKi耐藥的CLL/SLL患者的 ORR 為70%（N=10）優(yōu)于Nurix的同種類(lèi)型的產(chǎn)品NX-2127（ORR =41%，N=27）和NX-5948（ORR=43%爽锥，N=7）涌韩。安全性方面，BGB-16673在既往接受過(guò)多線治療的患者人群中安全性特征良好匙杏，未達(dá)到MTD模朋、未見(jiàn)房顫、高血壓充陷，并且BGB-16673的3級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率（15.4%）低于NX-2127/NX-5948的42.6%/19.2%谆府。公司計(jì)劃在CLL/SLL和MCL患者中進(jìn)行2期劑量擴(kuò)展。

圖3.BGB-16673耐受性數(shù)據(jù)

圖4.BGB-16673療效和安全性數(shù)據(jù)

PART.02

海創(chuàng)藥業(yè)HP518領(lǐng)跑?chē)?guó)內(nèi)徊儿，

或成國(guó)內(nèi)首款口服AR降解劑灯趁？

海創(chuàng)藥業(yè)專注于癌癥、代謝疾病等重大治療領(lǐng)域的創(chuàng)新藥物研發(fā)泼剩，擁有“PROTAC靶向蛋白降解技術(shù)平臺(tái)稼炉、氘代藥物研發(fā)平臺(tái)、靶向藥物發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證平臺(tái)及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)技術(shù)平臺(tái)”4大核心技術(shù)平臺(tái)瓜释。在癌癥和代謝疾病領(lǐng)域構(gòu)建了有13項(xiàng)在研產(chǎn)品的產(chǎn)品管線草嫉，核心產(chǎn)品治療前列腺癌癥的HC-1119提交了新藥上市申請(qǐng)，有3項(xiàng)產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)的不同研究階段段(HC-1119险锻、HP518症慰、HP501)。

圖5.海創(chuàng)藥業(yè)研發(fā)管線

P518是中國(guó)首款進(jìn)入臨床階段的口服AR PROTAC在研藥物现喳，具有解決AR突變前列腺癌耐藥性的潛力凯傲。HP518在動(dòng)物模型上具有良好的口服暴露量和生物利用度。HP518對(duì)野生型AR及恩扎盧胺耐藥的變異AR都有很高的降解活性嗦篱，對(duì)AR具有很高的選擇性冰单，對(duì)AR依賴的前列腺癌細(xì)胞系有優(yōu)異的抑癌活性，在前列腺癌動(dòng)物模型上也展現(xiàn)了優(yōu)異的藥效灸促。目前球凰，HP518的I期臨床實(shí)驗(yàn)在澳大利亞開(kāi)展，HP518臨床la劑量爬坡研究在澳大利亞于2022年1月實(shí)現(xiàn)首例患者入組腿宰，澳大利亞Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)于2024年度美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤研討會(huì)（ASCO-GU）上首次發(fā)布。I期臨床結(jié)果顯示出積極信號(hào)缘厢，藥物總體安全性良好吃度，未出現(xiàn)明顯的不良事件甩挫。此外，HP518同適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)椿每，HP518中國(guó)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)于2023年11月獲NMPA批準(zhǔn)伊者，2023年12月完成中國(guó)首例受試者給藥。此次HP518澳大利亞Ⅰ期臨床研究成果入選2024 ASCO也標(biāo)志著相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)得到國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)會(huì)議認(rèn)可砂腰，HP518有望成為新一代治療前列腺癌癥的藥物托津。

圖6.HP518小鼠模型種抗腫瘤活性結(jié)果

PART.03

海思科自研PROTAC平臺(tái)成果豐碩，

三款藥物邁入臨床階段

海思科率先在國(guó)內(nèi)布局前沿的PROTAC技術(shù)平臺(tái)潘娄，公司以開(kāi)發(fā)針對(duì)腫瘤和自身免疫性疾病的First-in-class嚎姨、高選擇性且口服有效的蛋白降解類(lèi)藥物為目的，至今已布局?jǐn)?shù)十款PROTAC項(xiàng)目持拐，現(xiàn)有三款在研的處于臨床1期PROTAC藥物：HSK29116（BTK-PROTAC）勘职、HSK40118（EGFR-PROTAC）和HSK38008（AR- PROTAC）。

圖7.海思科PROTAC在研管線

HSK29116是中國(guó)首款啰哪、全球第二款進(jìn)入臨床的口服BTK-PROTAC小分子抗腫瘤藥物略菜，和全球首款上市的BTK抑制劑伊布替尼相比，其靶點(diǎn)選擇性更強(qiáng)且藥物靈敏度更高侵宝，2021年8月實(shí)現(xiàn)首例患者入組池粘，有望成為first-in-class藥物。

圖8.HSK29116與伊布替尼的靶點(diǎn)選擇性比較

HSK40118片是海思科自主研發(fā)的口服EGFR-PROTAC小分子抗腫瘤藥物省喝，是基于海思科領(lǐng)先的PROTAC研發(fā)平臺(tái)篩選出的第2個(gè)小分子抗腫瘤藥物胆誊，臨床擬用于治療EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），目前NSCLC適應(yīng)癥處于臨床1期階段玲销。2023年3月完成首例患者入組输拇，計(jì)劃入組220例EGFRi耐藥NSCLC患者。HSK38008口服制劑是海思科自主研發(fā)的全球首個(gè)口服AR-V7降解劑贤斜，用于前列腺癌的治療策吠。細(xì)胞增殖結(jié)果顯示，HSK38008能夠顯著抑制AR-V7陽(yáng)性細(xì)胞系(如22RV1)中的細(xì)胞增殖瘩绒，并且在與恩雜魯胺聯(lián)合使用時(shí)表現(xiàn)出對(duì)VCAP(人前列腺癌細(xì)胞)的抗增殖具有協(xié)同作用猴抹。體內(nèi)藥效方面，在AR-V7突變的22RV1去勢(shì)小鼠移植瘤模型中锁荔，HSK38008劑量依賴性地抑制了腫瘤生長(zhǎng)蟀给，在10mpk時(shí)TGI＝89.8%，30mpk時(shí)顯示出完全的腫瘤消退阳堕，藥效顯著優(yōu)于ARV-110和恩雜魯胺跋理。該藥物目前處于1期臨床階段，于2023年4月完成首例患者入組，計(jì)劃入組99例mCRPC患者前普。

PART.04

小結(jié)

國(guó)內(nèi)的一些其他藥企像恒瑞醫(yī)藥肚邢、貝達(dá)藥業(yè)、齊魯制藥等均在蛋白降解藥物方面有所布局麦荸，這說(shuō)明PROTAC技術(shù)在臨床治療和市場(chǎng)空間上都具備了強(qiáng)大的開(kāi)發(fā)潛力苛每，未來(lái)可期。

編者按：

展望未來(lái)喷融，PROTAC技術(shù)的發(fā)展?jié)摿薮竽狙肌?guó)內(nèi)眾多藥企紛紛布局蛋白降解藥物領(lǐng)域，共同推動(dòng)這一技術(shù)的臨床應(yīng)用和市場(chǎng)拓展淹摧。我們有理由相信巴俯，在不久的將來(lái)，PROTAC藥物將在臨床治療和市場(chǎng)空間上發(fā)揮更加重要的作用登翩，為人類(lèi)健康事業(yè)貢獻(xiàn)更多的力量蚣锌。

參考資料

1.百濟(jì)神州、海創(chuàng)藥業(yè)沈路、海思科醫(yī)藥官網(wǎng)计浮、公告

2.德邦證券研報(bào)、太平洋證券研報(bào)