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細胞因子家族靶點在國內治療自免疾病的競爭已進入燎原之勢。

IL-17A作為人體重要的促炎因子，在銀屑病歇盒、銀屑病關節(jié)炎和強制性脊柱炎在內的多種自免疾病病程中發(fā)揮重要作用燕紊；放眼國內塌或，目前禮來的依奇珠單抗和諾華的司庫奇尤單抗已經(jīng)在市，隨后近10款相關管線處于報產(chǎn)及三期臨床荔寞，競爭已進入白熱化缚形。

另外一個已被驗證的潛力靶點IL-4Rα同樣擁擠，已被證明在特應性皮炎超瞧、過敏性鼻炎甜脖、COPD、哮喘等疾病有優(yōu)異的療效迈竖。目前廊畔，除了賽諾菲的度普利尤單抗稱霸外，康諾亞CM310已進入報產(chǎn)階段脖煮，同時還有超過5家公司處于二期臨床之后的階段贬奢，競爭相比IL-17緩和，但也不輕松蜀骗。

投資者都聚焦圍繞在細胞因子家族藥物治療自免疾病上悦追，殊不知，其在腫瘤領域也充滿了潛力限寞，而且一出手就是王炸忍啸。

本文圍繞細胞因子家族中的“異類”，IL-15在腫瘤治療藥物領域的潛力上展開履植。

站在IL-2的肩膀上：IL-15的威力

要說起白細胞介素15（IL-15）计雌，就不得不提白細胞介素2（IL-2）。

因為兩者有太多相似之處静尼，不僅受體均由三個亞基組成（異源三聚體）白粉，而且擁有相似的生物學活性（包括刺激T細胞和NK細胞的增殖和活化传泊、誘導B細胞免疫球蛋白合成和支持細胞毒性效應細胞分化）鼠渺。

關于IL-2這個靶點的價值，我們曾在《醫(yī)藥一哥二哥眷细，爭一個靶點》有詳細介紹拦盹。而IL-15作為IL-2的“兄弟”，其作為參與調節(jié)多種免疫細胞的存活溪椎、增殖與功能的細胞因子普舆，在抗腫瘤治療中具有巨大的潛力。

并且相比IL-2靶點的特性校读，IL-15靶點具備更好的成藥性速痹，也使得相關潛在重磅藥物開始走向臺前裂蝉。

IL-2主要的幾個缺點在于：1）會引起T細胞過度分化，形成殺傷能力較弱的老化T細胞,锦镶，并且可以誘導活化的T細胞凋亡虑庇；2）不會擴增具備免疫抑制功能調節(jié)T細胞（Treg細胞）；3）活化白細胞與內皮的結合偶屯，誘發(fā)系統(tǒng)性毒副作用光丢；

所以IL-2靶點藥物研發(fā)不僅需要解決受體偏向性的問題（高劑量治療腫瘤、低劑量治療自免）冶习，同時還要解決其存在的微環(huán)境靶向镰掐、安全性等一系列問題，研發(fā)成功率大大降低琐幔。

上述在IL-2作為腫瘤治療藥物時的缺點炸诚，IL-15均不具備，同時其優(yōu)點在于能夠誘導長壽命記憶性T細胞產(chǎn)生齐秕，這對其產(chǎn)生長期抗腫瘤活性中起到重要作用沈机，從而具備更佳的成藥性。

不過笋敞，IL-15和IL-2一樣半衰期較短（在血液中很快被清除）碱蒙，如果大劑量且頻繁的給藥，可能導致嚴重的毒副作用夯巷。目前赛惩，全球對于IL-15工程化開發(fā)策略比較常見，一個是為了增加其分子量對其進行突變或者修飾趁餐，另一個則是考慮開發(fā)IL-15與受體IL-15Rα的復合物提升藥物活性與穩(wěn)定性喷兼。

已成藥物N-803，空間廣闊

2024年4月后雷，全球首個IL-15藥物Anktiva（N-803）獲得FDA批準季惯，聯(lián)合卡介苗用于治療卡介苗不響應且伴有伴原位癌的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）。

（N-803結構）

N-803是一種IL-15超激動劑復合物臀突，其結構由IL-15突變體勉抓、IL-15Rα sushi結構域和IgG1 Fc融合蛋白結合而成。

N-803的設計“別出心裁”候学，解決了IL-15靶點的大部分問題藕筋，IgG1 Fc融合蛋白增加了N-803的分子量且極大增加了藥物的半衰期，IL-15Rα sushi結構域則是讓N-803帶了一把鑰匙呕摹，讓其不必像天然的IL-15一樣通過反式呈遞方式激活下游通路蒂抒。

回看其首個獲批的適應癥，膀胱癌是全球第十大常見癌癥二搀，膀胱癌病例中約有90%膀胱尿路上皮癌先兆，約75%的膀胱尿路上皮癌患者存在局限于尿路上皮或固有層的腫瘤肢箕，統(tǒng)稱為非肌層浸潤性膀胱癌。

大多數(shù)高危的非肌層浸潤性膀胱癌患者首選治療方案為經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術（TURBT）并配合膀胱內卡介苗免疫治療爵例，總體預后較好且10年內生存率較高芍迫，但約有一半的患者5年內會復發(fā)。

尤其值得注意的是盔鬼，對于卡介苗無反應的高危非肌層浸潤性膀胱癌患者進展風險較高哪趟，5年內進展為肌肉浸潤性膀胱癌的風險為20-40%，發(fā)展為不可治愈的轉移性疾病的風險為50%女饺。對該類患者纹怨，一般推薦根治性膀胱切除術，盡管療效不錯儒恋，但仍有大量患者不適用或者不愿意采用（影響生活質量善绎、手術死亡率高和有基礎病高齡人士不具備手術條件）。

所以诫尽，高危禀酱、卡介苗無反應的非肌層浸潤性膀胱癌患者治療手段非常有限，目前常用的是化療藥物或K藥（PD-1）膀胱內注輸牧嫉。

N-803在NMIBC三期臨床中剂跟，71%可評估反應的患者有完全緩解（CR），12個月完全緩解（CR）率為62%酣藻，24個月的CR比率為52%曹洽；而K藥治療NMIBC的三期臨床數(shù)據(jù)顯示，所有患者的CR為41%辽剧，中位DOR為16.2個月送淆。

N-803的驚艷數(shù)據(jù)不止于膀胱癌，從ImmunityBio對其的開發(fā)計劃看怕轿，開發(fā)適應癥覆蓋肺癌偷崩、結直腸癌、膠質母細胞瘤撞羽、卵巢癌等欣挠。

4月，N-803針對非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床研究QUILT3.055也取得了進展昂贷，在檢查點抑制劑治療和標準護理化療后進展的二線和三線NSCLC患者中取得了陽性結果保懈，較對照組患者的mOS數(shù)據(jù)翻倍答艘。

另外拆翘，N-803在“癌王”胰腺癌上也展現(xiàn)治療潛力。2022 ASCO GI上息体，Immunity Bio披露了N-803四藥聯(lián)用治療三線胰腺癌的二期數(shù)據(jù)囊脉，結果顯示該方案的mOS為6.3個月瑰兄，相較于歷史數(shù)據(jù)實現(xiàn)翻倍；安全性層面屉争，3級及以上不良事件主要包括貧血锤距、中性粒細胞減少和血小板減少等，不良反應類別可控檩讯。

N-803無疑展現(xiàn)出成為重磅炸彈的巨大潛質脸夜，同時也為IL-15這個靶點“正名”了。

暫時不太擁擠的國內競爭

據(jù)第三方數(shù)據(jù)統(tǒng)計干跛，全球已經(jīng)進入臨床階段的IL-15藥物有90種子姜，已啟動近200項治療癌癥的臨床。

對比海外對研發(fā)IL-15藥物的熱情楼入，國內競爭算得上“不太擁擠”哥捕，目前進入臨床階段的上市公司僅有恒瑞醫(yī)藥、奧賽康嘉熊、先聲藥業(yè)和百奧泰遥赚，還有少數(shù)一級的Biotech（如博際生物、復融生物等）阐肤。

不過也能夠理解凫佛，過去國內企業(yè)對于新的靶點或者未成藥領域以Fast follow策略為主，加上IL-15與IL-2的淵源孕惜，自然開IL-15項目時會謹慎很多御蒲。

但隨著IL-15靶點的重磅炸彈潛力被ImmunityBio開發(fā)出來，國內臨床分子如若讀出優(yōu)良數(shù)據(jù)诊赊，BD價值和兌現(xiàn)性無疑將被挖掘出來厚满。

恒瑞醫(yī)藥在IL-15領域跟進的速度是國內最快的（早在2017開始申請臨床），其SHR-1501的設計結構充分遵循了Fast follow的策略楚餐，也是由IL15-IL15Ra復合物和IgG1-Fc組成斤卒，特別是引入了額外的二硫鍵增加IL15-IL15Rα復合物穩(wěn)定性。

2023年公司的年報上仍然能看到SHR-1501進度撇扯，其聯(lián)合卡介苗膀胱灌注治療NMIBC處于臨床二期囚誓。

奧賽康是國內布局IL-15最進取的藥企之一，公司有兩款相關臨床管線见撵，分別是ASKG315（IL-15前藥超級激動劑）和ASKG915（PD-1抗體/IL-15前藥雙功能融合分子）启孔，兩者均為公司自主研發(fā)前藥技術平臺SmartKine產(chǎn)出的分子。

ASKG315采用了SmartKine獨有的遮蔽肽技術薪尉，在人體正常循環(huán)系統(tǒng)中主要以完整的前藥形式存在键羡，以防在到達目標組織前被同源受體捕獲降低藥物濃度和可用性，同時可在腫瘤微環(huán)境中被定點激活凡加，從而達到提升療效&降低毒性的目的慰奉。

ASKG915同樣采用了SmartKine獨有的遮蔽肽技術销泽，在循環(huán)系統(tǒng)以前藥形式存在，同時該分子可通過PD-1實現(xiàn)腫瘤靶向性证森，通過公司專利技術實現(xiàn)在腫瘤部位被局部激活辰令，從而IL-2細胞的擴增和激活。

據(jù)公司介紹节值，ASKG915療效顯著優(yōu)于PD-1抗體單藥療法徙硅，治療窗顯著優(yōu)于傳統(tǒng)細胞因子類藥物，可達到較高的安全劑量搞疗，有望覆蓋現(xiàn)有PD-1療法無法獲益的人群闷游。

目前兩款藥物均處于一期臨床，待讀出初步數(shù)據(jù)有望其對公司的估值影響贴汪。

另外脐往，先聲藥業(yè)SIM0237和百奧泰BAT7205進入臨床分子均為雙功能抗體融合蛋白，設計意圖均旨在發(fā)揮PD-L1抗體靶向&阻斷功能和IL-15的激活免疫細胞功能扳埂，同時通過特定的設計降低IL-15毒性和提升半衰期业簿，達到強化治療效果和提升安全性的目的，劍指PD-1無法獲益的實體瘤人群阳懂。

結語：隨著Immunity Bio的N-803上市梅尤，IL-15相關藥物管線的價值和市場關注度將會極大的提升。相比于海外市場內卷岩调，國內市場的空白或許讓許多Biotech有突圍之機巷燥，畢竟未來這少說在國內也是幾十億的大品種。