老司机福利精品日韩AV,成人影院无码AV一区二区,亚洲AV日韩第一第二社区,极品露脸日韩AV

首款MASH藥物已經(jīng)上市，但我們發(fā)現(xiàn)GLP-1類藥物狰贯、小核酸療法在MASH領(lǐng)域已經(jīng)展現(xiàn)出活躍的勢頭咕烟，包括探索藥物的聯(lián)用。弗若斯特沙利文預(yù)計(jì)彬膘，MASH全球市場規(guī)模將在2030年突破300億美元滚讼。

初步數(shù)據(jù)顯示，GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)藥物retatrutide能將患者的平均相對肝臟脂肪含量減少超過80%绝皇，而首款MASH藥物resmetirom只有51%绊域。有業(yè)內(nèi)人士甚至認(rèn)為，未來GLP-1（包含GLP-1/FGF21在內(nèi)的雙靶點(diǎn)和三靶點(diǎn)）將會搶占更多MASH市場呐猴。

小核酸加入競爭陣營湘都，則是瞄準(zhǔn)MASH晚期即F4階段的肝硬化、肝癌患者常废，從遺傳因素角度找出晚期MASH的致病基因旱唧，進(jìn)行針對性和精準(zhǔn)化開發(fā)，實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)肝纖維化的可能性蝇蝶。例如PNPLA3基因分型就與肝硬化發(fā)病高度相關(guān)恤鞭。

在GLP-1類藥物和小核酸之外，各類THR-β嗤详、FGF21个扰、FXR、PPAR靶點(diǎn)仍然在MASH領(lǐng)域中尋找更多可能性葱色。國內(nèi)進(jìn)入臨床階段的MASH藥物較多聚焦在THR-β靶點(diǎn)递宅，也有一些企業(yè)另辟蹊徑開發(fā)同類首創(chuàng)產(chǎn)品。

如苍狰，雅創(chuàng)醫(yī)藥的非膽汁酸結(jié)構(gòu)的FXR激動(dòng)劑HPG1860办龄，2a期臨床暫未觀察到LDL-C升高。君圣泰醫(yī)藥的HTD1801由活性組分小檗堿和熊去氧膽酸鹽組成，是全球首創(chuàng)的新分子實(shí)體俐填。眾生睿創(chuàng)的ZSP1601是國內(nèi)首個(gè)獲批臨床治療MASH的泛磷酸二酯酶（pan-PDE）抑制劑安接。

來自GLP-1的壓力：聯(lián)合用藥

最早涉獵MASH的GLP-1是司美格魯肽，也是全球進(jìn)展最快的產(chǎn)品英融，已啟動(dòng)3期臨床盏檐。而后再陸續(xù)延伸到GLP-1雙靶點(diǎn)和三靶點(diǎn)。

從具體數(shù)據(jù)看驶悟，GLP-1的跨界確實(shí)給其他MASH藥物帶來了壓力胡野。

如，默沙東的10mg劑量efinopegdutide在用藥24周后找塌，肝臟脂肪含量（LFC）相對于基線降幅達(dá)72.7%厅员；Altimmune的pemvidutide在2.4mg劑量在24周的LFC相對減少量達(dá)到76.4%。而resmetirom在治療52周后鸥萌，患者肝臟脂肪水平平均降低51%幻渤。

efinopegdutide和pemvidutide均是GLP-1R/GCGR雙重激動(dòng)劑，上述結(jié)果也充分證明了GLP-1雙靶點(diǎn)在MASH的治療潛力壹霍。

再看GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)retatrutide牌完，24周時(shí)，8mg和12mg劑量組的肝臟脂肪相對減少分別達(dá)到了81.4%和82.4%惫吝。單從LFC的數(shù)據(jù)看匹憎，GLP-1三靶點(diǎn)大于80%的減脂率顯示出其優(yōu)于雙靶點(diǎn)及其他MASH靶點(diǎn)藥物的治療結(jié)果。

但僅有LFC數(shù)據(jù)優(yōu)勢還不夠每镀，GLP-1還需要從FDA建議的臨床終點(diǎn)中證明療效业满。據(jù)FDA 2018年發(fā)布的指南推薦，MASH確證性研究的替代終點(diǎn)包括：肝組織纖維化改善≥1且MASH不惡化克矿、MASH消退（MASH resolution）且肝纖維化未惡化李臀。

已公布的臨床數(shù)據(jù)中，司美格魯肽在MASH消退中顯示出積極結(jié)果冷离，但纖維化改善結(jié)果不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義吵冒。禮來的替爾泊肽（tirzepatide）在2期臨床中也達(dá)到了MASH消除且纖維化未惡化終點(diǎn)，最高劑量有73.9%患者獲益西剥，但尚未公布纖維化改善數(shù)據(jù)痹栖。其他GLP-1的雙靶點(diǎn)和三靶點(diǎn)藥物還要期待更進(jìn)一步的臨床結(jié)果。

除了單藥GLP-1多靶點(diǎn)的進(jìn)一步優(yōu)化瞭空，企業(yè)也嘗試通過聯(lián)合用藥進(jìn)一步改善療效揪阿。

如國內(nèi)企業(yè)中，誠益生物在探索THR-β和GLP-1的聯(lián)合療法咆畏。眾生睿創(chuàng)聯(lián)合創(chuàng)始人兼總裁陳小新表示南捂，眾生睿創(chuàng)將來也會考慮將GLP-1分子與PDE抑制劑ZSP1601做聯(lián)合治療。

海外企業(yè)的GLP-1聯(lián)合治療組合中，進(jìn)展較快的有3個(gè)溺健，分別是司美格魯肽+efruxifermin麦牺、司美格魯肽+firsocostat+cilofexor以及NNC0194-0499/司美格魯肽復(fù)方制劑。其中聯(lián)合的efruxifermin鞭缭、NNC0194-0499均是成纖維細(xì)胞生長因子21（FGF21）類似物剖膳。

陳小新解釋道，GLP-1南链、FGF21從代謝角度改善MASH贮祥，同時(shí)FGF21展現(xiàn)了強(qiáng)大抗肝纖維化能力，GLP-1+FGF21是代謝和纖維化改善的結(jié)合夭菲。

從目前已公布的數(shù)據(jù)中能看到，F(xiàn)GF21在改善肝臟纖維化中療效是最優(yōu)的搔冈。Akero公司最新公布的2b期HARMONY研究顯示摇轨，efruxifermin單藥治療96周后，最高劑量50mg中患者纖維化改善≥1級且MASH不惡化的比例達(dá)75%肩菲，且纖維化改善≥2級的比例達(dá)到36%翠坟。

且efruxifermin+GLP-1聯(lián)合治療已有積極數(shù)據(jù)公布，2b期研究顯示犹佣，12周后相對肝脂肪含量平均降幅達(dá)65%醒狭，而GLP-1單藥治療降幅僅為10%；12周后皱辞，聯(lián)用組有88%的受試者肝臟脂肪含量正常（≤5%）君板，單藥組僅有10%。相比司美格魯肽單藥股冗，聯(lián)合治療顯示出更優(yōu)的治療效果霹陡。

“GLP-1類代謝機(jī)制藥物能阻止MASH向后期階段轉(zhuǎn)歸。而且GLP-1在減重階段的廣泛使用止状，就可能預(yù)防了MASH的發(fā)生烹棉，基于GLP-1的多靶點(diǎn)激動(dòng)劑如GLP-1/FGF21、GLP/GIP怯疤、GLP/GCG明顯有更好的治療效果浆洗，對其他通路的MASH藥物而言，將是降維打擊集峦》纾”陳小新認(rèn)為。

同時(shí)陳小新也指出了代謝機(jī)制藥物暫時(shí)無法解決的問題少梁，“MASH進(jìn)展到F4期（肝硬化階段）想要逆轉(zhuǎn)肝纖維化非常困難洛口，目前為止還沒有藥物能夠解決，僅FGF21激動(dòng)劑efruxifermin還有一線希望〉谘妫”

既往也有多項(xiàng)研究在F4期折戟的案例洞歼。如，奧貝膽酸的治療MASH代償期肝硬化（F4）患者的3期REVERSE研究未達(dá)到肝纖維化組織學(xué)改善≥1級且NASH沒有惡化的主要終點(diǎn)产贤。吉利德的ASK1抑制劑selonsertib在針對MASH F4患者治療的3期stellar-4臨床研究未達(dá)主要終點(diǎn)宣验。吉利德開展的另一項(xiàng)cilofexor+firsocostat的2期研究，對F3-F4期的患者鹦房，未達(dá)到改善纖維化的主要終點(diǎn)娇晦。

小核酸：挑戰(zhàn)終極難關(guān)

當(dāng)其他靶點(diǎn)的小分子或抗體遭遇F4階段挑戰(zhàn)時(shí)，小核酸或能另辟蹊徑提供不一樣的治療思路悲社。

今年初镀匈，瑞博生物與勃林格殷格翰達(dá)成治療MASH的小核酸療法合作，總金額超20億美元反没。據(jù)瑞博生物聯(lián)席CEO砰洗、全球研發(fā)總裁甘黎明透露，BI已有針對早期MASH的GCGR/GLP-1R雙靶點(diǎn)抑制劑survodutide缺员，而與瑞博生物合作穿桃，是希望開發(fā)針對晚期MASH及其并發(fā)癥的小核酸藥物。

為什么小核酸有治療晚期MASH的可能性弯囊？

小核酸藥物可以特異性靶向肝細(xì)胞內(nèi)痰哨、而小分子和抗體無法突破的精準(zhǔn)靶標(biāo)，甘黎明介紹道匾嘱，現(xiàn)有其他MASH藥物的靶點(diǎn)和機(jī)制都是減緩肝脂肪和纖維化進(jìn)展斤斧，沒有從遺傳因子角度考慮。而小核酸藥物是找出表達(dá)肝纖維化進(jìn)展的致病遺傳基因霎烙，抑制基因異常表達(dá)折欠，阻止或逆轉(zhuǎn)肝纖維化，達(dá)到實(shí)質(zhì)性治療目的吼过。

目前國內(nèi)外臨床上應(yīng)用較多锐秦、增加MASH風(fēng)險(xiǎn)的遺傳因子有HSD17B13、PNPLA3盗忱。以PNPLA3為例酱床，多項(xiàng)研究已證明PNPLA3（patatin樣磷脂酶域3）的I148M變體是肝硬化的重要風(fēng)險(xiǎn)基因，與肝硬化發(fā)病率較高相關(guān)趟佃。

因而靶向PNPLA3基因分型的小核酸藥物扇谣，能夠特異性識別和治療PNPLA3致病MASH患者。

“這就類似于腫瘤中針對性基因突變表達(dá)的藥物開發(fā)闲昭，只針對該基因突變?nèi)鏓GFR表達(dá)的癌癥人群冕咒〕牌希”甘黎明解釋道。例如靶向PNPLA3小核酸療法彭理，其研究對象就是PNPLA3 148M風(fēng)險(xiǎn)等位基因攜帶的MASH患者艾抠。

國內(nèi)企業(yè)中，瑞博生物已開發(fā)兩款臨床前MASH產(chǎn)品RBD1073和RBD5083凝顿，其中RBD1073靶向HSD17B13惑妒。維亞臻生物已將HSD17B13靶向的siRNA VSA006推進(jìn)至治療MASH的2期臨床階段。舶望制藥管線中有3款針對MASH的臨床前siRNA菌菇，分別靶向PNPLA3泛驰、HSD17B13和CIDEB。

放眼海外浪顽，MNC正通過合作的方式不斷加碼MASH小核酸領(lǐng)域寺帽，如Alnylam與Regeneron、Arrowhead與GSK东悔、Ionis與阿斯利康的多筆合作交易崔败。

在小核酸治療MASH賽道中，反義寡核苷酸（ASO）和小分子干擾RNA（siRNA）的臨床進(jìn)展似乎不分上下姥芥。目前僅有Ionis的ASO療法ION224公布了2期結(jié)果，治療51周后汇鞭，90mg和120mg兩個(gè)劑量組都達(dá)到了MASH組織學(xué)改善且纖維化未惡化的主要終點(diǎn)凉唐。

但相比ASO，甘黎明更看好siRNA在MASH賽道中的地位霍骄。他表示台囱，ION224靶向二酰基甘油醵琳基轉(zhuǎn)移酶2（DGAT2）簿训，是通過抑制DGAT2降低肝臟甘油三酯以改善MASH，其治療機(jī)制和適應(yīng)癥人群與GLP-1類似米间，而且其對早期肝纖維化的潛在影響主要是間接的强品。ASO現(xiàn)在能做到一月一次的給藥周期，而siRNA的治療周期是至少三個(gè)月到半年屈糊。

“這樣對于像MASH這種慢性病的榛，siRNA會顯著提高患者依從性。此外潦故，ASO有血小板減少等安全性的疑問仔同，而在siRNA中還未觀察到類似風(fēng)險(xiǎn)÷ǎ”甘黎明說圃靖。

臨床開發(fā)失敗案例的啟示

再回頭看那些MASH臨床開發(fā)失敗的藥物龙喂，陳小新表示，部分產(chǎn)品失敗是因?yàn)樗鼈冇行圆粔驅(qū)е嘛L(fēng)險(xiǎn)獲益比不足以支持其獲批榛蜻。

例如奧貝膽酸秧梨，高劑量組的纖維化改善≥1級且MASH不惡化的比例為22.4%，雖具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義峰礁，但結(jié)合嚴(yán)重瘙癢漠恰、升高低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等不良反應(yīng)，最終FDA拒絕了其上市之路鞠洪。再看另一款PPARα/δ激動(dòng)劑elafibranor的結(jié)果蹲自，主要終點(diǎn)MASH改善且肝纖維化無惡化中，安慰劑組數(shù)據(jù)從2期的11%上升到3期的14.7%乏唤，即使給藥組有效性達(dá)到19.2%颗介，但異常安慰劑效應(yīng)使臨床結(jié)果不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，最終試驗(yàn)失敗苇经。

從奧貝膽酸和elafibranor失敗可總結(jié)出resmetirom能成功獲批的原因赘理。resmetirom的兩個(gè)關(guān)鍵替代終點(diǎn)——纖維化改善≥1級且MASH不惡化、MASH消退而且未出現(xiàn)肝纖維化惡化都達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義改善扇单，且還有降低心血管風(fēng)險(xiǎn)潛力商模，LDL-C相比安慰劑組顯著下降。所以即便藥物在纖維化改善≥1級且MASH不惡化的主要終點(diǎn)比例只達(dá)到26%蜘澜，有效性相比奧貝膽酸僅高出一點(diǎn)施流。

“從風(fēng)險(xiǎn)獲益比角度考量，resmetirom的臨床結(jié)果足以支持其獲批上市鄙信，”陳小新解釋道瞪醋，“我們分析了所有MASH成功或失敗臨床試驗(yàn)，在F2-F3患者人群中装诡，在MASH消退這個(gè)終點(diǎn)上银受，安慰劑組應(yīng)答率基本在11%左右，如果某個(gè)藥物的應(yīng)答率能夠達(dá)到40%以上鸦采，3期臨床結(jié)果大概率能夠做出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異宾巍。”

而resmetirom的獲批只是起點(diǎn)蜗南，未來還有更多療效超過resmetirom的藥物相繼出現(xiàn)澄俘。