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今日，阿斯利康（AstraZeneca）在歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會（EAS）公布其在研口服PCSK9抑制劑AZD0780于1期臨床試驗中取得積極結(jié)果蚊锹。當(dāng)AZD0780與他汀類藥物瑞舒伐他兔胱伞（rosuvastatin）聯(lián)用時，可降低患者低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平近80%计呈。AZD0780已在今年1月進(jìn)入2b期臨床試驗用于治療血脂異撑樗校患者。

血漿中LDL-C水平升高是心血管疾病的主要風(fēng)險因素捌显，估計每年導(dǎo)致全球約260萬人死亡茁彭。盡管目前有多種獲批療法，但全球血脂異常負(fù)擔(dān)仍在增加扶歪。超過70%的動脈粥樣硬化性心血管疾怖矸巍（ASCVD）患者仍未達(dá)到其LDL-C目標(biāo)值，因此高風(fēng)險患者對于更多樣化和更有效治療方案的需求仍未得到滿足善镰。

此次公布的1期試驗旨在評估AZD0780作為單藥及與瑞舒伐他汀聯(lián)合使用時妹萨，對未經(jīng)治療的高膽固醇血癥患者血漿中LDL-C水平的藥效學(xué)、藥代動力學(xué)措瑞、安全性及耐受性剃杯。受試者每天服用安慰劑、30毫克或60毫克AZD0780（每組n=15）持續(xù)四周虹喉。另一隊列則包括35名受試者持續(xù)服用20毫克瑞舒伐他汀三周慧男，然后服用30毫克AZD0780或安慰劑，持續(xù)四周乐玛。

分析顯示比摆，在未經(jīng)治療的高膽固醇血癥患者中，AZD0780在基于瑞舒伐他汀治療的基礎(chǔ)上纪立，顯示出52%（95% CI：-57休台，-45）的LDL-C水平顯著下降，與基線相比患者的LDL-C總體下降幅度達(dá)78%胰肆。此外征啦，比較進(jìn)食與空腹服藥的初步數(shù)據(jù)表明AZD0780對進(jìn)食具有靈活性。未報告嚴(yán)重不良事件桦闪，AZD0780顯示良好的耐受性侠坎。

AZD0780是一種口服、潛在“first-in-class"的PCSK9小分子抑制劑裙盾，開發(fā)用于治療無法通過他汀類藥物控制的血脂異呈敌兀患者。

PCSK9是一個經(jīng)過臨床驗證用于降低LDL-C水平的靶點番官。PCSK9蛋白的作用是抑制低密度脂蛋白受體（LDLR）的回收和再利用庐完。因此，降低PCSK9蛋白的水平可以讓更多LDL受體回到肝細(xì)胞表面，與更多LDL結(jié)合门躯，將它們從血液中清除淆党。

目前，靶向PCSK9以降低膽固醇的開發(fā)管線主要可分為兩個大方向讶凉。第一大類為口服小分子染乌，以阿斯利康的AZD0780與默沙東（MSD）的MK-0616為代表。MK-0616是一種與PCSK9結(jié)合并抑制PCSK9與LDLR相互作用的大環(huán)分子懂讯，可通過每日片劑形式給藥慕匠。在一項2b期臨床試驗中，高膽固醇血癥患者隨機(jī)接受4種不同劑量（6 mg-30 mg）的MK-0616或安慰劑的治療域醇。試驗結(jié)果顯示隔阔，在第8周，所有劑量的MK-0616與安慰劑相比肖升，均顯著降低患者的LDL-C贵式。降低幅度為41.2%（6 mg）到60.9%（30 mg）。患者在服藥兩周后療效就接近峰值拦袍，并且在為期8周的治療中得到維持衬榕。目前，MK-0616已進(jìn)入3期臨床研究階段誓拉。去年年底杈夜，默沙東在中國啟動了MK-0616的兩項國際多中心3期臨床研究，針對適應(yīng)癥包括動脈粥樣硬化篓羊、高膽固醇血癥盹组。值得一提的是，該療法獲選為獵藥人網(wǎng)站（drughunter.com）2023年度十大“明星”小分子之一六赢。

▲MK-0616顯著降低患者LDL-C（圖片來源：參考資料[2]）

另一類PCSK9靶向療法則是利用基因編輯方式來抑制PCSK9的表達(dá)哄避，這類療法有望做到一次給藥，長期維持患者低膽固醇的目標(biāo)劳景。Verve Therapeutics所開發(fā)的在研單堿基編輯器VERVE-101便是其中一例誉简。在2023年11月所公布VERVE-101的1期試驗數(shù)據(jù)顯示，接受高劑量治療的一位受試者在半年內(nèi)維持了55%的LDL-C降低盟广，這也是人體內(nèi)基因編輯的首次概念驗證闷串。VERVE-101預(yù)計將在2024年下半年公布更多數(shù)據(jù)，而同樣靶向PCSK9但與VERVE-101設(shè)計不同的VERVE-102將在2024年上半年啟動1期臨床試驗筋量。

諾華（Novartis）所開發(fā)的PCSK9靶向siRNA療法Leqvio（inclisiran）在單次注射后的基因沉默效果亦顯示可維持長達(dá)半年烹吵。去年8月所公布的ORION-8臨床3期試驗長期數(shù)據(jù)顯示，每年兩次給藥Leqvio加上他汀類藥物治療毛甲，可使ASCVD年叮、ASCVD或雜合體家族性高膽固醇血癥（HeFH）風(fēng)險增加患者的LDL-C持續(xù)降低超過6年。此外玻募，RNAi療法初創(chuàng)公司圣因生物的主打產(chǎn)品SGB-3403也已在中國和澳大利亞進(jìn)入臨床試驗階段只损。SGB-3403是一種靶向肝細(xì)胞PCSK9的siRNA-GalNAc結(jié)合物，采用了圣因生物的新一代GalNAc偶聯(lián)技術(shù)遞送到肝臟細(xì)胞七咧，通過RNAi抑制肝臟PCSK9蛋白的合成跃惫。

參考資料：

[1] AZD0780, an oral PCSK9 inhibitor demonstrated significant LDL-C reduction on top of statin in Phase I trial. Retrieved May 29, 2024 from https://www.astrazeneca.com/media-centre/medical-releases/azd0780-an-oral-pcsk9-inhibitor-demonstrated-significant-ldl-c-reduction-on-top-of-statin-in-phase-i-trial.html

[2] Ballantyne et al., (2023). Efficacy and safety of the oral PCSK9 inhibitor MK-0616: a phase 2b randomized controlled trial. Journal of the American College of Cardiology, DOI: 10.1016/j.jacc.2023.02.018