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小分子藥物歷久彌新憔剂。

分別以美國(guó)男性和女性發(fā)病率第一的癌癥前列腺癌和乳腺癌為例，乳腺癌中占比近70%的HR+/HER2-分型一線治療藥物CDK4/6抑制劑“獨(dú)霸江湖”激蹲，三款同類藥物創(chuàng)造了百億美元市場(chǎng)痘煤，市場(chǎng)規(guī)模穩(wěn)步增長(zhǎng)扬跋；前列腺癌更是如此缘厢，抗雄激素治療的AR拮抗劑公掰、CYP17抑制劑牢牢把握一線治療市場(chǎng)凸脚，孕育出恩雜魯胺、阿比特龍等重磅炸彈息栖，市場(chǎng)規(guī)模同樣超百億美元益命。

如今，無(wú)論是CDK4/6抑制劑還是AR拮抗劑都仍然活躍在當(dāng)今舞臺(tái)上缨叫，其中最暢銷藥物哌柏西利椭符、恩雜魯胺上市分別超過(guò)9年、12年耻姥。

何嘗不可以說(shuō)“得前列腺癌销钝、乳腺癌兩大適應(yīng)癥者，得天下琐簇？”目前已商業(yè)化的藥物中蒸健，極少數(shù)能夠橫跨這兩大適應(yīng)癥，即便有也是極為廣譜性的重磅炸彈婉商。而在新晉的小分子新藥中似忧，有那么一個(gè)橫跨前列腺癌、乳腺癌兩大適應(yīng)癥“寶藏分子”丈秩，那便是AKT抑制劑盯捌。

從全球研發(fā)格局審視，AKT抑制劑研發(fā)是極具潛力而不擁擠的藍(lán)海賽道蘑秽，目前只有阿斯利康的Capivasertib獲批上市饺著，而來(lái)凱醫(yī)藥的LAE002（Afuresertib）進(jìn)度全球第二，中美兩地已進(jìn)入臨床三期肠牲，兩大領(lǐng)軍企業(yè)進(jìn)度遠(yuǎn)遠(yuǎn)甩開(kāi)其他公司煞精，中短期內(nèi)是“絕代雙驕”的競(jìng)爭(zhēng)格局。

科睿唯安預(yù)測(cè)厌棵，阿斯利康的AKT抑制劑Capivasertib到2031年將在七國(guó)集團(tuán)市場(chǎng)獲得至少10億美元的銷售額因郁；也有海外分析師預(yù)測(cè)，Capivasertib將在未來(lái)達(dá)到38億美元銷售峰值醇票，這無(wú)不彰顯了AKT抑制劑廣闊的市場(chǎng)前景加鄙。

AKT抑制劑十八般武藝與來(lái)凱醫(yī)藥“Me better”

AKT是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，為PI3K/AKT/mTOR信號(hào)級(jí)聯(lián)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)速郑。AKT可以激活下游的效應(yīng)分子（主要是mTOR蛋白）匕伶，進(jìn)而刺激腫瘤細(xì)胞的代謝生長(zhǎng)和增殖、免疫逃逸和血管生成舰缠。其中AKT的激活過(guò)程可以被PTEN抑制，PTEN功能的缺失將導(dǎo)致AKT的過(guò)度激活态练，引起腫瘤的發(fā)生蚣凰。由此，通過(guò)抑制AKT的激活，可達(dá)到治療癌癥的效果坦辟。

AKT靶點(diǎn)的廣譜性和“十八般武藝”源于PI3K/AKT/mTOR 通路刊侯，該通路是人類癌癥中最常改變的信號(hào)通路，38%的癌癥患者中發(fā)現(xiàn)了 PI3K/AKT/mTOR 通路的改變锉走；同時(shí)滨彻，該通路的過(guò)度活化廣泛存在于各類癌種，包括乳腺癌挪蹭、肺癌亭饵、頭頸部腫瘤、子宮內(nèi)膜癌梁厉、前列腺癌辜羊、結(jié)直腸癌等。

值得注意的是词顾，AKT在PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路中處于核心位置八秃，這個(gè)位置讓AKTi對(duì)PIK3CA、AKT肉盹、 PTEN改變的患者都能獲益昔驱，而PI3Ki只對(duì)PIK3CA突變患者有效。一方面對(duì)AKT抑制可以起到抑制腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)的作用纺榨，另一方面榄湿，PI3K/AKT信號(hào)通路的活化可能導(dǎo)致多種小分子抑制劑的耐藥和多類癌癥的病情惡化，AKT抑制劑有望解決多類小分子抗癌藥物的耐藥問(wèn)題琴偿。

目前羞烘，阿斯利康的AKT抑制劑Capivasertib已經(jīng)獲批了二線HR+/HER2-乳腺癌，同時(shí)還有去勢(shì)抵抗性前列腺癌划葫、三陰乳腺癌蝉陕、非霍奇金淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌扶眼、腦膜瘤等癌癥處于中后期臨床拂极。

在已經(jīng)獲批的二線HR+/HER2-乳腺癌適應(yīng)癥中，Capivasertib憑借著三期CAPItello-291研究碾壓性數(shù)據(jù)優(yōu)勢(shì)獲得成功忍坯。在既往接受過(guò)CDK4/6抑制劑治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中猛珍，并伴有PIK3CA/AKT1/PTEN 通路改變的人群，“Capivasertib+氟維司群”治療組與“安慰劑+氟維司群”對(duì)照組對(duì)比為7.3個(gè)月vs 3.1個(gè)月（HR=0.50）谁媳∩履洌基于CDK4/6抑制劑耐藥后巨大的未滿足臨床需求，F(xiàn)DA授予了capivasertib該適應(yīng)癥的優(yōu)先審評(píng)克锣，并于2023年11月批準(zhǔn)其在美國(guó)上市茵肃。

盡管Capivasertib療效優(yōu)異，但其安全性信號(hào)也備受市場(chǎng)關(guān)注，CAPItello-291研究中验残，治療組的不良反應(yīng)率高達(dá)96.6%（對(duì)照組82.3%）捞附，嚴(yán)重不良反應(yīng)率為16.1%（對(duì)照組僅有8.0%），因不良事件中止治療的比例13.0%（對(duì)照組2.3%）您没，這也給后來(lái)者留下了絕佳的機(jī)會(huì)鸟召。

緊隨Capivasertib其后的來(lái)凱醫(yī)藥LAE002是潛在“同類最佳”AKT抑制劑，其優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在幾個(gè)大的方面：

1）臨床前數(shù)據(jù)支持：對(duì)比同類競(jìng)品氨鹏，LAE002對(duì)AKT的抑制效力更強(qiáng)欧募，脫靶效應(yīng)更低，這意味著該分子的有效性喻犁、安全性潛力更強(qiáng)槽片；

2）給藥頻次：Capivasertib給藥方式為連續(xù)給藥四天，停藥三天肢础，可能是由于藥物的耐受性原因無(wú)法連續(xù)給藥还栓；而來(lái)凱醫(yī)藥LAE002可維持每天給藥，不存在間隔給藥限制埂体；

3）已有臨床數(shù)據(jù)：在非頭對(duì)頭數(shù)據(jù)比較下氓暖，LAE002在效力、腫瘤抑制暴露和毒性方面具有優(yōu)勢(shì)洛续，安全性更好账姜。

來(lái)凱醫(yī)藥LAE002作為潛在有效性&安全性更佳、治療窗口更寬的AKT抑制劑绞宿，無(wú)疑能夠放大AKT抑制劑癌癥治療市場(chǎng)的價(jià)值插涛。

來(lái)凱醫(yī)藥正推動(dòng)LAE002在兩大癌種前列腺癌、乳腺癌臨床探索上高歌猛進(jìn)鞋伸。

（圖源：來(lái)凱醫(yī)藥官網(wǎng)）

晚期乳腺癌耐藥大市場(chǎng)

5月30日叉弱，來(lái)凱醫(yī)藥宣布國(guó)內(nèi)LAE002治療HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌臨床三期AFFIRM-205研究首個(gè)患者入組，據(jù)悉公司在國(guó)內(nèi)合作了47個(gè)臨床中心艰欲，首個(gè)患者入組意味著公司三期臨床加速啟動(dòng)庐冤。

本次LAE002瞄準(zhǔn)的乳腺癌適應(yīng)癥，背后蘊(yùn)藏的市場(chǎng)潛力巨大破罐。WHO國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）數(shù)據(jù)顯示：2022年全球乳腺癌新發(fā)病例數(shù)預(yù)估達(dá)229萬(wàn)人泡徙，約有66.6萬(wàn)患者因此死亡，而中國(guó)新發(fā)病例預(yù)估35.7萬(wàn)膜蠢；在美國(guó)所有類型乳腺癌患者中堪藐，大約69%屬于HR+/HER2-，中國(guó)乳腺癌患者中這一類亞型比例為62%挑围。

HR+/HER2-晚期乳腺癌庶橱，目前一線療法是內(nèi)分泌治療聯(lián)合CDK4/6抑制劑贮勃，15%-20%的患者對(duì)治療產(chǎn)生原發(fā)性耐藥，30-40%的患者會(huì)隨時(shí)間對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性苏章；二線標(biāo)準(zhǔn)療法基礎(chǔ)藥物ER降解劑氟維司群雖然療效有限，但仍然在過(guò)去二十年獨(dú)占SERD靶向藥市場(chǎng)奏瞬，銷售額峰值高達(dá)10.28億美元枫绅。

HR+/HER2-乳腺癌患者CDK4/6耐藥問(wèn)題一直是二線治療的一大痛點(diǎn)，不過(guò)其耐藥的機(jī)制多種多樣硼端，主要包括ESR1基因突變（ESR1m）并淋、PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路表達(dá)上調(diào)、BRCA2基因突變（BRCA2m）珍昨，數(shù)據(jù)顯示上述分型占患者比重分別為30%县耽、50%、12%问锋。

PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路表達(dá)上調(diào)人群占據(jù)了CDK4/6耐藥乳腺癌后線患者的半壁江山徒浸，對(duì)照氟維司群在2018年達(dá)到的10.28億美元銷售峰值，該領(lǐng)域AKT抑制劑及組合療法市場(chǎng)至少在20-30億美金以上描琉。

在前文提到躯琐，AKT抑制劑先驅(qū)Capivasertib在三期臨床中以亮眼的獲益數(shù)據(jù)取得成功，在HR+/HER2-晚期乳腺癌取得雙倍PFS獲益穴厅，其中有69.1%的患者經(jīng)過(guò)CDK4/6抑制劑治療囊古。

來(lái)凱醫(yī)藥LAE002，則是在早期的臨床數(shù)據(jù)中看到了優(yōu)于Capivasertib的積極訊號(hào)盹火。2023 SABCS大會(huì)上狠压，來(lái)凱醫(yī)藥公布了LAE002聯(lián)合氟維司群治療HR+/HER2-乳腺癌二線治療1b期臨床數(shù)據(jù)：在20位受試者中，全人群治療組ORR為30%哗衫、DCR為80%相品、mPFS為7.3個(gè)月；在11 例PIK3CA/AKT1/PTEN突變患者中畦盏，ORR為45.4%征炼、DCR為82%、mPFS為7.3 個(gè)月躬贡。

非頭對(duì)頭的數(shù)據(jù)比較上谆奥，LAE002小樣本臨床數(shù)據(jù)對(duì)比Capivasertib三期數(shù)據(jù)取得了更好的ORR，尤其在PIK3CA/AKT1/PTEN突變患者中拂玻，ORR的獲益更加突出酸些，這也符合LAE002臨床前對(duì)AKT的抑制效力更強(qiáng)的數(shù)據(jù)。值得注意的是檐蚜，兩個(gè)臨床CDK4/6經(jīng)治耐藥患者比例相差無(wú)幾魄懂，基本驗(yàn)證了AKT抑制劑作為CDK4/6耐藥后線治療標(biāo)準(zhǔn)的潛力沿侈。

（圖源：來(lái)凱醫(yī)藥官微）

更驚艷的可能是LAE002表現(xiàn)出的安全性，亮點(diǎn)包括未出現(xiàn)因不良反應(yīng)停用藥物事件（Capivasertib有13.0%）市栗、觀察到的大多數(shù)不良事件為1級(jí)（未出現(xiàn)4級(jí)及以上安全事件）缀拭、臨床中未進(jìn)行劑量調(diào)整（Capivasertib有約20%患者調(diào)整）。

安全性大概率將成為L(zhǎng)AE002后發(fā)制人的一把利劍填帽，乳腺癌后線治療患者經(jīng)歷多重治療后普遍免疫力較弱蛛淋，LAE002憑借安全性優(yōu)勢(shì)不僅有望擴(kuò)大不同適應(yīng)癥的受益人群，同時(shí)提升臨床醫(yī)生的用藥接受度蔗须，為該藥物在未來(lái)商業(yè)化競(jìng)爭(zhēng)層面打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)羊脾。

掘金轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗型前列腺癌藍(lán)海

也就是上周的5月23日，來(lái)凱醫(yī)藥宣布LAE002聯(lián)合LAE001治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的III期臨床試驗(yàn)方案獲得FDA批準(zhǔn)玛耿。經(jīng)此批準(zhǔn)认畦，意味著LAE002在mCRPC適應(yīng)癥的差異化布局上領(lǐng)先阿斯利康的Capivasertib（局限性前列腺癌三期）。

顯然漱蔬，LAE002選擇了一條更難的道路御颇，但一旦成功，回報(bào)豐厚萄撇。

前列腺癌的進(jìn)展路徑一般是“局限性前列腺癌→對(duì)雄激素剝奪治療（ADT治療）敏感的轉(zhuǎn)移性前列腺癌→對(duì)ADT治療耐藥的非轉(zhuǎn)移性前列腺癌（nmCRPC）→mCRPC”圈烘。

mCRPC是一種惡性程度較高的癌癥，患者生存時(shí)間較短该眨，5年生存率不到30%筋氮。同時(shí)，前列腺癌人群基數(shù)和新發(fā)率較高兢糯，形成了潛力巨大的治療藥物市場(chǎng)心唆。2020年數(shù)據(jù)顯示，每年前列腺癌有141萬(wàn)新發(fā)癌癥病例和37.5萬(wàn)例死亡勘天。

（圖源：來(lái)凱醫(yī)藥DJSeedin大會(huì)材料）

目前怔揩，mCRPC一線治療手段為化療、CYP17A1或AR抑制劑脯丝、ADT治療還有PARP與CYP17A1抑制劑組合療法等商膊；再看二線mCRPC治療，可以分為PSMA表達(dá)宠进、HRRm基因突變等患者分別進(jìn)行諾華核藥Pluvicto晕拆、PARP抑制劑進(jìn)行個(gè)性化治療，普遍來(lái)看材蹬，該類基線患者患者中位生存期不足兩年实幕，且極其容易耐藥，這代表著二線mCRPC治療存在極大的未滿足臨床需求堤器。

研究人員發(fā)現(xiàn)昆庇，約50%-70%的mCRPC存在PTEN功能喪失導(dǎo)致PI3K/AKT/mTOR通路過(guò)度激活末贾，導(dǎo)致了前列腺癌患者較高的不良預(yù)后和耐藥性。所以整吆，AKT抑制劑聯(lián)合CYP17A1抑制劑的組合療法被市場(chǎng)視為有望解決耐藥問(wèn)題的二線mCRPC治療手段拱撵。

來(lái)凱醫(yī)藥此次海外大三期臨床的獲批，來(lái)源于藥物早期療效數(shù)據(jù)的底氣绎揭，不僅基于LAE002少烙，更包括組合療法的另一個(gè)分子LAE001。

LAE001是全球首款CYP17A1/CYP11B2雙靶點(diǎn)抑制劑稻悟，相比前一代藥物阿比特龍，增加靶向CYP11B2能夠降低鹽皮質(zhì)激素過(guò)量效應(yīng)榄兑，同時(shí)該藥物對(duì)CYP酶具有高選擇性碉榔，進(jìn)一步提升了藥物的有效性和安全性。

在LAE001已披露的治療mCRPC一期臨床數(shù)據(jù)顯示马窘，在20名可評(píng)估的患者中拄央，80%患者PSA應(yīng)答下降超過(guò)50%、60%患者PSA應(yīng)答下降超過(guò) 90%寡专，其初步數(shù)據(jù)遠(yuǎn)勝于阿比特龍與地塞米松或潑尼松龍的組合療法存睬。

（來(lái)源：來(lái)凱招股書(shū)）

LAE002+LAE001組合療法數(shù)據(jù)則是更為驚艷，截至2023年11月21日茧伍，其二期臨床數(shù)據(jù)顯示：在40名中位數(shù)為二線的mCRPC患者（阿比特龍和/或雄激素受體拮抗劑治療）中栽逸，rPFS高達(dá)8.1個(gè)月；參考三線mCRPC治療中rPFS為2-4個(gè)月咽安，可以判斷LAE002+LAE001的組合具備顯著的核心競(jìng)爭(zhēng)力伴网。

另外驚艷的還有安全性數(shù)據(jù)，上述試驗(yàn)大于三級(jí)的不良反應(yīng)主要為血小板減少癥（7.5%）妆棒、貧血（5.0%）澡腾、高血糖（5.0%）、低鈉血癥（5.0%）和高血壓（5.0%）等糕珊，相比其他同類試驗(yàn)動(dòng)輒大于50%的三級(jí)不良反應(yīng)事件發(fā)生率动分，可以判斷LAE002+LAE001組合療法前景廣闊。

不少投資者將諾華Pluvicto視為眾多研發(fā)mCRPC治療藥物的強(qiáng)大勁敵红选，同時(shí)其也是全球最快到達(dá)10億美元收入的核素偶聯(lián)藥物澜公。值得注意的是， mCRPC患者中有發(fā)生PSMA突變的比例約為80-90%纠脾，非PSMA突變的患者Pluvicto療效有限玛瘸；但LAE002+LAE001組合作為二線mCRPC治療中機(jī)制明確、療效優(yōu)異苟蹈、安全性極佳的有力競(jìng)爭(zhēng)者糊渊，若在海外三期臨床順利兌現(xiàn)旋钓，潛力可想而知。

對(duì)于來(lái)凱醫(yī)藥來(lái)說(shuō)舆骚，LAE002+LAE001組合的推進(jìn)和兌現(xiàn)鱼谅，將是決定公司價(jià)值雙擊的重要構(gòu)成因子。

結(jié)語(yǔ)：阿斯利康Capivasertib的成功悉歼，已經(jīng)為AKT抑制劑驗(yàn)證了成藥性和潛在的市場(chǎng)空間益若，對(duì)于手握已經(jīng)進(jìn)軍前列腺癌、乳腺癌等大適應(yīng)癥三期的Me better或Best in class分子的來(lái)凱醫(yī)藥洁操，我們有理由更期待其未來(lái)的發(fā)展打气，更別說(shuō)還有潛在強(qiáng)催化的GLP-1減肥伴侶——自研的LAE102（ActRIIA單克隆抗體）。順道提一句蛋揖，LAE102已經(jīng)獲得了中美兩國(guó)的IND批準(zhǔn)巡住，即將啟動(dòng)肥胖癥受試者招募。

山高水長(zhǎng)溶孽，頂峰相見(jiàn)趴贝。