老司机福利精品日韩AV,成人影院无码AV一区二区,亚洲AV日韩第一第二社区,极品露脸日韩AV

近日，第60屆美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會在美國芝加哥舉行摊唇；作為腫瘤治療領(lǐng)域最大的國際會議之一奴紧，本次會議上國內(nèi)外多個創(chuàng)新藥企業(yè)披露多個重要臨床數(shù)據(jù)。近年來同木，隨著國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)的蓬勃發(fā)展男鳞，國內(nèi)創(chuàng)新藥領(lǐng)域創(chuàng)新成果頻出；近日來膏逮，以恒瑞拣壮、科倫博泰、信達琢刮、邁威呈缴、榮昌、樂普耍烙、瀚森僵棍、百奧泰、禮新等公司為代表的創(chuàng)新藥企業(yè)第一時間發(fā)布了旗下產(chǎn)品的最新臨床進展板散；值得注意的是癞屹，本次會議中僅信達一家就有兩款關(guān)于CLDN18.2藥物數(shù)據(jù)被披露。

CLDN18.2屬于CLDNs家族成員愤芝，屬于CLDNs18的亞型嫁料，它是一種CD20樣分化的蛋白，盡管在正常組織中表達高度受限昆淡，在多種原發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中往往出現(xiàn)異常高表達锰瘸。最初，其被發(fā)現(xiàn)能持續(xù)昂灵、穩(wěn)定地高表達于多種胃癌組織避凝，但隨后研究表明，其也能在乳腺癌眨补、結(jié)腸癌管削、肝癌、頭頸癌撑螺、支氣管癌以及非小細胞肺癌等多種原發(fā)惡性腫瘤中異常激活和過度表達含思，尤其好發(fā)于消化系統(tǒng)惡性腫瘤，包括胃癌（70%）甘晤，胰腺癌（50％）含潘，食管癌（30％）等。

據(jù)不完全統(tǒng)計线婚，目前在研的CLDN18.2約百余種遏弱，僅安斯泰來的佐妥昔單抗一款藥物獲批盆均，研究種類主要包括ADC、CAR-T差齐、雙抗拼仆、單抗〔龋總體來看撑停，ADC和雙抗研究勢頭最強，布局企業(yè)主要以國內(nèi)公司為主故厕。

處于臨床以上階段的靶向CLDN18.2藥物

在交易上适唆，2019年至今CLDN18.2靶點藥物相關(guān)的10項交易中，涉及ADC藥物項目6項萧揩，雙抗藥物3項及單抗藥物1項榛娶；具體包括：2023年10月，恒瑞醫(yī)藥就SHR-A1904與另一個藥物以1.60億歐元首付款與德國默克達成協(xié)議泊鹿；2023年2月堰漾，康諾亞子公司KYM Biosciences（簡稱“KYM”）與AstraZeneca訂立全球獨家許可協(xié)議開發(fā)及商業(yè)化CMG901，交易額共計11.88億美元蒙棱；2022年7月就餐，石藥集團宣布將CLDN18.2ADC新藥SYSA1801的大中華區(qū)外全球權(quán)益授權(quán)給Elevation，總金額高達11.95億美元故觅，此前石藥還將NBL-015授權(quán)給Flame厂庇；另有2022年7月科倫博泰生物SKB315以總金額9.36億美元授權(quán)給默沙東，2022年5月禮新醫(yī)藥的LM-302以總金額10億美元授權(quán)給Turning Point输吏，和鉑醫(yī)藥就HBM7022開發(fā)及商業(yè)化與AstraZeneca達成總交易金額3.5億美元的全球授權(quán)協(xié)議权旷，及Synaffix與信達生物、Amgen與百濟神州的合作研發(fā)等交易陸續(xù)發(fā)生贯溅。

在此拄氯，我們梳理篩選出本次會議中部分靶向CLDN18.2雙抗/ADC的優(yōu)異臨床數(shù)據(jù)進行分析，以期窺見該領(lǐng)域在未來一段時間的發(fā)展趨勢它浅。

BMS/禮新：LM-302

LM-302是一款禮新醫(yī)藥自主研發(fā)的靶向Claudin 18.2抗體偶聯(lián)藥物译柏。該產(chǎn)品由禮新醫(yī)藥基于獨家多次跨膜蛋白抗體發(fā)現(xiàn)平臺開發(fā)的Claudin 18.2 特異性抗體、可裂解連接子罚缕、以及毒素載荷甲基澳瑞他汀E(MMAE)組成艇纺；其能特異性靶向 Claudin 18.2 陽性的腫瘤細胞并高效結(jié)合怎静，之后借助抗體依賴的細胞毒性作用 (ADCC), 以及內(nèi)吞進入細胞內(nèi)溶酶體后釋放毒素載荷等多種機制殺傷腫瘤細胞邮弹，從而起到抗腫瘤效果。臨床前研究顯示祟背，該藥物展示出良好的安全性及體內(nèi)外活性沸芍，獲FDA授予針對胰腺癌雨冒，胃癌及胃?管交界部癌和膽管癌的三項孤兒藥資格。

2022年5月累变，禮新醫(yī)藥授權(quán)Turning Point Therapeutics （已被BMS收購）在LM-302在全球除大中華區(qū)與韓國以外國家及地區(qū)的獨家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益扛浸；禮新醫(yī)藥將有資格獲得超過10億美元的總金額；并在LM-302成功商業(yè)化后有權(quán)從合作伙伴區(qū)域銷售凈額中獲得個位數(shù)到兩位數(shù)百分比的梯度特許權(quán)使用費囊弥。

本次ASCO共披露其在膽道癌和胃/胃食管交界處癌中的研究數(shù)據(jù)：

在膽道癌（BTC）適應(yīng)癥上濒陈，公司開展了一項多中心、兩階段姚库、隨機 Ib/II 期臨床試驗嘶遏，在劑量遞增階段，招募了 6 名患者被紊，分別接受 LM302（1.6mg/kg 或 1.8mg/kg Q2W）和卡度尼利單抗（6mg/kg Q2W）宰爆。在擴展階段預(yù)計將招募 90 名患者，隨機分為 3 個組丝仿，每組 30 名患者蟆豫；第 1 組：卡度尼利單抗（6mg/kg Q2W），第 2 組：LM-302（1.8mg/kg懒闷，Q2W）十减，第 3 組：卡度尼利單抗（6mg/kg Q2W）和 LM-302（RP2D）。主要終點是 1b 期安全性和 2 期 ORR愤估，次要終點包括 DCR嫉称、PFS、OS 和安全性灵疮。結(jié)果顯示：

6 例可評估療效的患者中织阅，3 例（CLDN18.2 表達率分別為 30%、40%震捣、80%）獲得 PR荔棉，Ib 期 BOR 為 50%。LM-302 的 RP2D 為 1.8mg/kg蒿赢。最常見的 TRAE 為膽紅素升高（71.4%）血小板減少（57.1%）中性粒細胞減少（57.1%）輸液反應(yīng)（皮疹）（42.9%）白細胞減少（42.9%）貧血（28.6%）润樱。僅 2 例患者發(fā)生 3 級 TRAE，包括貧血（1 例）羡棵、中性粒細胞減少壹若、白細胞減少和皮疹（1 例）。未發(fā)生 4 級及以上 TRAE鹤莹。

在胃/胃食管交界處癌適應(yīng)癥開展的1/2期研究包括劑量遞增和劑量擴展階段绰蚁；在劑量遞增階段，符合條件的患者每三周接受一次 LM-302（0.2-2.8 mg/kg Q3W），每兩周接受一次（1.8-2.0 mg/kg Q2W）嘁汞，以評估安全性呕漾、耐受性和藥代動力學。以推薦的2期劑量2.4 mg/kg Q3W或1.8 mg/kg Q2W接受治療凰侈，評估LM-302的療效和安全性锋力。主要終點包括第一階段的劑量限制性毒性(DLT)和不良事件(AE)，以及第二階段的客觀緩解率(ORR)郎丰。結(jié)果顯示：

截至 2023 年 11 月 15 日吩饶，在36例接受過至少兩種或兩種以上既往療法的可評估胃/GEJ癌患者中，觀察到11例部分緩解（PR）和16例疾病穩(wěn)定（SD）洛惹；ORR為30.6%（11/36）锚署，疾病控制率（DCR）為75.0%（27/36）。中位PFS為7.16個月（95%CI 2.72-NA）刻撒。中位總生存期 (OS) 未達到骨田，6 個月的 OS 率為 95.0%。最常見的 TRAE 是白細胞減少（51.9%）声怔、中性粒細胞計數(shù)減少（51.1%）态贤、貧血（38.5%）、嘔吐（36.3%）和惡心（34.1%）醋火。最常見的≥3級TRAE為中性粒細胞計數(shù)減少（22.2%）和白細胞減少（17.8%）悠汽。

康諾亞/樂普/AZ：CMG901

CMG901（AZD0901）是一款靶向Claudin 18.2的ADC，通過鏈接體與單甲基澳瑞他汀E（MMAE）載荷偶聯(lián)芥驳，目前正在晚期實體瘤（胃癌及胰腺癌）患者中開展I期臨床研究柿冲。2023年2月，康諾亞生物和樂普生物共同宣布兆旬，與阿斯利康就CMG901達成全球獨家授權(quán)協(xié)議假抄。根據(jù)協(xié)議條款，由康諾亞和樂普生物合資設(shè)立的KYM將獲得6300萬美元的預(yù)付款和超過11億美元的潛在額外研發(fā)和銷售相關(guān)的里程碑付款丽猬，以及高達低雙位數(shù)的分層特許權(quán)使用費宿饱；阿斯利康將獲得 CMG901 研究、開發(fā)脚祟、注冊丐吹、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨家全球許可。

2023年11月烂攒，康諾亞公布CMG901治療晚期胃癌╱胃食管結(jié)合部腺癌的I期臨床研究最新數(shù)據(jù)性聚，截至2023年7月24日，2.2mg/kg筝贮、2.6mg/kg饶粪、3.0mg/kg三個劑量組共納入113例胃癌╱胃食管結(jié)合部腺癌患者（分別為44、50、19例）蒂茶。所有受試者均接受了至少一線的標準治療（既往中位治療線數(shù)為2線）萄罐，74%的受試者既往接受過抗PD-1/PD-L1治療调拳，結(jié)果顯示：89例可評估的Claudin 18.2陽性胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者在三個劑量組的確認的ORR為33%小梢，DCR為70%。其中杀肩，2.2mg/kg劑量組確認的ORR為42%挤奢，中位無進展生存期（mPFS）為4.8個月，中位總生存期（mOS）尚未達到洞难。安全性方面舆吮，與藥物有關(guān)的≥3級治療期間出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率為54%，與藥物有關(guān)的嚴重不良事件發(fā)生率為31%队贱，8%的受試者因藥物相關(guān)的不良事件停止用藥色冀。

本次ASCO披露CMG901預(yù)計將在晚期實體瘤患者，包括G/GEJ和胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中的開展2期研究柱嫌，主要終點包括安全性锋恬、耐受性和客觀緩解率；次要終點包括總生存期编丘、無進展生存期与学、緩解持續(xù)時間、疾病控制率嘉抓、靶病變大小變化情況索守、藥代動力學、免疫原性和藥效學抑片。招募將于2023年12月開始卵佛，將從澳大利亞、亞洲议乐、歐洲和北美的研究中心招募受試者取涕。

信達：IBI343、IBI389

1谒绍、IBI343

IBI343是一款重組人源靶向CLDN18.2的ADC痛恃，與表達CLDN18.2的腫瘤細胞結(jié)合后，可發(fā)生CLDN18.2依賴性ADC內(nèi)化底悍，并釋放毒素藥物引起DNA損傷杜糕，導(dǎo)致腫瘤細胞凋亡。游離的毒素藥物也可以通過質(zhì)膜擴散到達并殺死相鄰的腫瘤細胞蜡瓜，因此IBI343也具有“旁觀者效應(yīng)”悉种。I期研究顯示，IBI343具有可控的安全性和令人鼓舞的療效性；2024年5月函唾， IBI343被NMPA納入突破性治療藥物（BTD）品種名單巢季，用于至少接受過二種系統(tǒng)性治療的CLDN18.2表達陽性的晚期胃/胃食管交界處腺癌。

本次ASCO披露了IBI343在晚期實體瘤受試者中安全性味扼、耐受性和初步療效沾谓。截至2023年12月19日，共入組35名晚期PDAC或BTC患者戳鹅，所有受試者既往均接受至少1線治療均驶，中位治療線數(shù)為2線。結(jié)果顯示：

截止2024 年 1 月 15 日枫虏，在25例至少接受過1次基線后腫瘤評估的受試者中妇穴，7 例達到部分緩解 (PR)， 其中5 例為 PDAC患者隶债，2例為BTC患者腾它。ORR為 28.0%（95%CI：12.1-49.4），疾病控制率（DCR）為 80.0%（95%CI：59.3-93.2）死讹。在 6 mg/kg劑量組瞒滴， CLDN18.2 IHC1/2/3+≥60%的受試者中，13例至少進行了1次基線后腫瘤評估回俐，其中5 例受試者達到PR逛腿，ORR 為 38.5%（95%CI：13.9-68.4）， DCR 為 84.6%（95%CI：54.6-98.1）仅颇。在本亞組中的10 例晚期PDAC 受試者中单默，ORR 為 40%（95%CI：12.2-73.8）。 DoR和 PFS 數(shù)據(jù)尚未成熟瘦肥。在安全性上入荞，80.0%受試者發(fā)生治療相關(guān)不良事件 (TRAE)，常見的TRAE為貧血（42.9%）挟伯、中性粒細胞計數(shù)減少（28.6%）捌冲、惡心（25.7%）、嘔吐（25.7%）和白細胞計數(shù)減少（22.9%）拇支；25.7%受試者發(fā)生≥3 級TRAE麸颜；未發(fā)生與治療相關(guān)的死亡事件。

2唬爹、IBI389

IBI389是公司自主研發(fā)的一款抗CLDN18.2的T細胞銜接雙特異性抗體朴魁，通過連接T細胞受體復(fù)合體中的CD3和腫瘤細胞表面的CLDN18.2抗原，誘導(dǎo)免疫突觸形成押赋，刺激T細胞活化牙娇，促進細胞溶解蛋白的產(chǎn)生若又、炎性細胞因子的釋放和T細胞進一步增殖，從而達到持續(xù)殺傷腫瘤細胞控制腫瘤生長的目的粱快。

本次ASCO中披露IBI389在晚期胰腺癌和胃癌中的臨床數(shù)據(jù)：

在晚期不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌中秩彤，受試者接受了IBI389單藥治療。所有受試者既往均接受至少1線治療事哭，其中55.6%的受試者既往接受過2線及以上系統(tǒng)治療漫雷。結(jié)果顯示：（1）在CLDN18.2 IHC 2/3+≥10%的胰腺癌受試者中，接受100μg/kg IBI389治療時慷蠕，即觀察到初步療效信號珊拼。（2）在RP2D推薦劑量600μg/kg組中呈現(xiàn)出更優(yōu)療效食呻，在27例至少進行了一次基線后腫瘤評估的受試者中流炕，客觀緩解率（ORR）為29.6% (95%CI：13.8-50.2)，確認的客觀緩解率（cORR）為25.9%(95%CI：11.1-46.3)仅胞，疾病控制率（DCR）達70.4%（95%CI：49.8-86.2）每辟。在CLDN18.2 IHC 2/3+≥40%的18例受試者中， cORR達38.9%（95%CI：17.3-64.3）干旧。（3）截至2024年5月渠欺，中位隨訪時間為4個月，中位無進展生存期（PFS）尚未成熟椎眯，3個月的PFS率達57.1%酥丛。（4）未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。

在治療晚期實體瘤和胃或胃食管交界腫瘤中咒舰，結(jié)果顯示：（1）截至2024年5月1日蘸暮，在接受 ≥ 10μg/kg IBI389單藥治療的 CLDN18.2 IHC 2/3+≥10% G/GEJC 患者中，26例受試者至少接受過1次基線后腫瘤評估埂帜，其中8例受試者達到部分緩解（PR）懊据，ORR和疾病控制率（DCR）分別為30.8%和73.1%。（2）總體耐受性良好, 各劑量組未觀察到劑量限制毒性（DLT）事件跑科。60%的受試者發(fā)生細胞因子釋放綜合征 (CRS)接纽，僅1例3級，未發(fā)生 4 級或 5 級 CRS贝渣。共有58.3%的受試者發(fā)生≥3級TRAEs阶铝，最常見的≥3級TRAE為γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高（21.7%）、淋巴細胞計數(shù)降低（13.3%）和食欲減退（5.0%）确告。

德琪：ATG-022

ATG-022是一款靶向Claudin 18.2的ADC惊也，包含抗Claudin 18.2單抗、可誘導(dǎo)細胞凋亡的毒素和只在細胞內(nèi)裂解的連接子咆下，具有旁殺傷效應(yīng)赵颅。該藥物對于Claudin 18.2有低納摩爾級別的高親和力虽另，并具有強效的體內(nèi)和體外抗腫瘤活性。此外饺谬，ATG-022還在Claudin 18.2低表達的病人來源胃癌異種移植模型中顯示了較對照藥物更為強效的抗腫瘤活性捂刺。

本次ASCO中，公司披露了ATG-022在一項針對晚期實體瘤患者的I 期募寨、多中心族展、開放標簽劑量探索研究，研究設(shè)計包括劑量遞增階段以及劑量擴展階段拔鹰，將招募選定的 CLDN 18.2 表達陽性的晚期/轉(zhuǎn)移性實體瘤仪缸，劑量為規(guī)定的最大耐受劑量和/或推薦的 2 期劑量，以進一步評估ATG-022 的安全性列肢、耐受性和有效性恰画。其他終點包括藥代動力學 (PK) 和藥物活性的探索性生物標志物。結(jié)果顯示：

7 名胃癌患者中瓷马，3 名患者確認為 CLDN 18.2 陽性拴还；其中一名患者在 0.9 mg/kg 劑量下維持病情穩(wěn)定，腫瘤縮小超過 6 個月（治療正在進行）裂怕，證明了 ATG-022 的耐受性症影。在 1.8 mg/kg 劑量下，在一名胃癌患者（CLDN 18.2 表達待確定）中觀察到一例PR椒缀。值得注意的是垦亲，在 2.4 mg/kg 劑量下，CLDN 18.2 表達陰性的胃癌患者中觀察到 CR脑播。從 0.3 ~ 2.4 mg/kg 的 PK 分析表明常迹，使用ATG-022的總抗體、MMAE 和ADC 藥物的暴露量隨著劑量增加而增加凉危，未觀察到 ATG-022 的蓄積笔骏。

在安全性上，8 名患者（80%）有 ≥ 1 次 TRAE粮森； 1 名患者（10%）出現(xiàn) ≥ 1 種嚴重 TRAE室拿；3 名（30%）患者出現(xiàn) ≥ 3 級 TRAE。最常見的 ≥ 3 級 TRAE 包括惡心（30%）拢宛、嘔吐（30%）和食欲下降（30%）磺穷。在當前劑量水平下未報告 DLT。

健信生物：LB4330

LB4330是一種新型的雙功能分子渤昌，能夠同時靶向CLDN18.2和IL-10虽抄，能夠高親和力結(jié)合CLDN18.2 (14pM)；它可以激活腫瘤微環(huán)境(TME)中的TAA CD8+ T細胞独柑，且具有單獨或與免疫治療劑(包括PD-1/PD-L1單抗)聯(lián)合治療晚期實體瘤的潛力迈窟。臨床前研究表明私植，LB4330在多種小鼠腫瘤模型均表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效果；低頻次车酣、低劑量給藥曲稼，實現(xiàn)持續(xù)腫瘤抑制，并產(chǎn)生免疫記憶保護作用湖员。

本次ASCO披露了一項在晚期實體瘤患者開展的安全性贫悄、耐受性、藥代動力學和免疫原性1期研究娘摔。主要目的是評估藥物的安全性窄坦，包括劑量限制性毒性 (DLT)；次要/探索性目的包括藥物的療效凳寺、藥代動力學 (PK) 和免疫原性鸭津，結(jié)果顯示：（1）20例患者進行了治療中掃描，其中7例病情穩(wěn)定镐怔；2例患者觀察到靶病變縮小忠帝，包括1例PDAC患者侣赘，其靶病變總和比基線減少了32.9%麦葱。PK一般與劑量成正比，為T?~2 d频澜。77.8%接受LB4330治療的患者免疫活化Th1細胞因子IL-18水平升高盖础。（2）最常見的TRAE是血小板減少癥、貧血试授、發(fā)熱伶肚、皮疹/瘙癢和疲勞。3級TRAE 7例(23.3%)辈畜，分別為輸液反應(yīng)侄含、皮膚瘙癢、皮疹洽腊、發(fā)熱褒醒、腹脹、貧血池摧、血小板減少焦除。1例(3.2%)有4級AE，血小板減少癥作彤。

普米斯/吉凱基因：PM1032

PM1032是普米斯自主研發(fā)的靶向CLDN18.2/4-1BB雙抗膘魄，由人源化抗CLDN18.2單克隆抗體的Fc的C端經(jīng)柔性肽穩(wěn)定連接抗4-1BB人源化單域抗體后獲得；該藥物一端結(jié)合CLDN18.2竭讳，另一端同時結(jié)合4-1BB创葡，進而特異性地介導(dǎo)激活4-1BB信號通路浙踢，從而達到增強腫瘤微環(huán)境中的T細胞活性以及誘導(dǎo)腫瘤抗原特異性的記憶T細胞的生成；同時灿渴，由于特殊的4-1BB結(jié)合點位以及對于Fc的改造成黄，PM1032最大限度地降低了其Claudin18.2陰性環(huán)境中對于T細胞的激活，從而大大降低了藥物的系統(tǒng)性毒性逻杖。

在多個小鼠模型的臨床前研究中奋岁，PM1032表現(xiàn)出了腫瘤完全治愈效果，且伴隨著免疫記憶效果荸百，治愈后的小鼠表現(xiàn)出了對于同源腫瘤細胞的完全免疫槽邮；同時在臨床前毒理實驗中，PM1032顯現(xiàn)出了極好的安全性和耐受性债竖。

本次ASCO披露的是一項首次人體(FIH)调捍、劑量遞增和擴展研究。在這項I/II 期試驗中的劑量遞增階段姨猖，PM1032 的給藥劑量分別為 0.3吃它、1、3漆逐、5驼凌、8 和 12 mg/kg，3 周后評估藥物限制性毒性 (DLT)撬替，然后每 2 周給藥一次唾姊，直至疾病進展 (PD) 或觀察到無法耐受的毒性。結(jié)果顯示：

在 5梦柬、8 和 12 mg/kg 劑量水平下入組并完成至少一次腫瘤評估的 16 名 CLDN18.2陽性患者中驱劳，2 名患者獲得 PR，7 名患者獲得 SD磺送，3 名患者為非 CR/非 PD驻子。此外，在 10 名可測量和可評估的 CLDN18.2陽性GC/GEJ 患者中估灿，ORR 為 20%崇呵。最長治療時間為 18 個月，5 名患者的治療時間≥6 個月甲捏。藥代動力學（AUC0-336h 和 Cmax）在0.3 mg/kg – 12 mg/kg 的劑量范圍內(nèi)與劑量成比例演熟，終末半衰期為 6.0~10.1 天。

22 名受試者 (73.3%) 出現(xiàn) TRAE司顿，3 名受試者 (10%) 出現(xiàn) ≥ 3 級 TRAE芒粹。最常見的TRAE 是惡心 (20%) 和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(16.7%)。