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在腫瘤微環(huán)境中蔚芥，巨噬細胞可以檢測到癌細胞巨坊，然后吞噬它們灾票。近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)細胞表面的蛋白質能表達“別吃我”信號蛋白汞窗，“通知”巨噬細胞不要吞噬和破壞它們姓赤，這可以幫助正常細胞免受免疫系統(tǒng)的攻擊糖荒，但癌細胞也會利用這些“別吃我”信號來躲避巨噬細胞的吞噬作用進而發(fā)生免疫逃逸，這為研究人員開發(fā)新型的腫瘤免疫療法打開了一扇新的大門模捂。

眾所周知的CD47就是“別吃我”信號通路的一個明星靶點，目前已有許多靶向CD47的藥物進入到臨床階段蜘矢。CD47之外狂男，近年來科學家們也在探索一些新型的“別吃我”信號通路靶點，CD24就是倍受關注的靶點之一品腹。據(jù)不完全統(tǒng)計岖食，全球范圍內(nèi)已有許多靶向CD24的藥物處于臨床前或臨床階段。

作為免疫療法領域的潛在靶點之一舞吭，CD24與疾病之間有著怎樣的聯(lián)系泡垃？全球有哪些研發(fā)管線？又將惠及哪些患者骚钮？本文將結合公開資料帶大家一起來了解下秘鳞。

——?CD24的發(fā)現(xiàn)歷程?——

CD24中文全稱是分化抗原簇24，也稱為熱穩(wěn)定性抗原（HAS）设鼎，它是一種高度糖基化的糖基磷脂酰肌醇（GPI）錨定蛋白叔人，于1978年被科學家首次發(fā)現(xiàn)。根據(jù)文獻報道阿席，彼時科學家在研究小鼠白細胞表面抗原時伍奏，發(fā)現(xiàn)了一種熱穩(wěn)定、能溶于有機溶劑菠吟，且具有類脂樣結構的膜蛋白肿蚂，并將其命名為HAS。CD24即是HAS在人類中的同源分子煮卢，科學家于1990年首次克隆成功了人類的CD24基因措找。

早期研究發(fā)現(xiàn)，CD24可通過與不同的蛋白分子相互作用争造，介導不同的生物學功能品山，比如調控T、B淋巴細胞的生長發(fā)育烤低，增強樹突狀細胞抗原提呈功能等肘交。例如，CD24能通過影響自身反應性T細胞的增殖與存活扑馁，參與自身免疫性疾病的發(fā)生與發(fā)展涯呻，如自身免疫性腦脊髓炎、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡弥禀、類風濕關節(jié)炎等。

很長一段時間內(nèi)氮双，CD24被認為只是在細胞黏附效诅、信號傳導和免疫調節(jié)中發(fā)揮了重要作用胀滚。直到2019年7月，來自斯坦福大學（Stanford University）的Irving L. Weissman教授團隊乱投，在國際權威期刊Nature發(fā)表了一篇研究咽笼，才發(fā)現(xiàn)CD24還能夠與巨噬細胞上的Siglec-10（唾液酸結合性免疫球蛋白樣凝集素10）分子相互作用，釋放“別吃我”信號卤檐，阻礙巨噬細胞的吞噬功能從而促進腫瘤的免疫逃逸僚魁。

——?為何CD24靶向療法可以治療癌癥？?——

此前已有研究表明迟铺，癌癥細胞能利用PD-L1视樱、CD47、β-2-微球蛋白（B2M）亞基保護自己免受免疫細胞的侵襲舅狭。CD47是第一個被發(fā)現(xiàn)的腫瘤吞噬相關檢查點哼曙，目前阻斷CD47的抗體正在臨床試驗中。不過秸严，Weissman教授團隊發(fā)現(xiàn)材框，并不是所有的癌癥患者都會對抗CD47抗體有效。因此察颅，他和團隊推斷缰俭，癌細胞上可以發(fā)出“別吃我”信號蛋白的不止有CD47。

順著這一思路叫质，Weissman教授團隊開始尋找其他的“別吃我”信號京挖。通過在癌癥組織中搜索那些水平明顯升高的蛋白質發(fā)現(xiàn)，在20多種腫瘤類型中物喷，與正常細胞和周圍組織相比卤材，絕大多數(shù)腫瘤細胞均高度表達CD24，尤以卵巢癌為最峦失，表達量超過9倍扇丛。另外，三陰性乳腺癌中CD24表達也顯著高于健康乳腺細胞或雌激素和孕激素受體陽性乳腺癌細胞尉辑。CD24在正常細胞中低表達帆精，僅在B細胞中表達較高。

在進一步的研究中隧魄，Weissman教授團隊發(fā)現(xiàn)卓练，出現(xiàn)在腫瘤部位的巨噬細胞帶有Siglec-10受體。它能識別癌細胞的CD24购啄，并與其相結合襟企，導致Siglec-10的細胞質結構域中兩個基于免疫受體酪氨酸的抑制基序磷酸化嘱么，以及隨后由SHP-1和SHP-2磷酸酶介導的抗炎、抗吞噬信號級聯(lián)效應顽悼，從而導致癌細胞騙過巨噬細胞曼振、成功逃逸。

在細胞實驗中孝仅，Weissman教授團隊將來自癌癥患者的巨噬細胞與癌細胞混在一起群肌，添加了阻礙CD24與Siglec-10相結合的抗體，阻斷兩者之間的相互作用叉室。結果發(fā)現(xiàn)，這種做法能夠讓巨噬細胞“胃口大開”缰嘴、不再被欺騙布撑，全力吞噬癌細胞。

隨后的動物實驗結果也證實了抑制CD24的有效性行兼。在小鼠模型中辩洪，Weissman教授團隊植入了人類乳腺癌細胞，結果發(fā)現(xiàn)不管是通過基因敲除癌細胞CD24還是利用單克隆抗體阻斷CD24楣善，抑制CD24的信號時都會使小鼠的巨噬細胞攻擊癌細胞合荞，減緩腫瘤的生長。

Weissman教授團隊還發(fā)現(xiàn)陡花，CD24似乎與CD47存在互補關系僻邀。一些癌癥，如白血病结啼，似乎對CD47信號阻斷高度敏感掠剑，但對CD24信號傳導阻滯不敏感；而另一些癌癥里郊愧，如卵巢癌朴译，情況正好相反。如此一來属铁，大多數(shù)癌癥將可通過阻斷其中一種信號進行治療眠寿；并且當多個“別吃我”信號被阻止時，可能會取得更好的治療效果焦蘑。

Weissman教授團隊的這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)新型的CD24靶向療法奠定了重要的基礎盯拱。

——?全球CD24靶點在研藥物?——

迄今為止，研究已發(fā)現(xiàn)CD24在多種血液腫瘤和實體腫瘤細胞中高表達例嘱，包括B細胞淋巴瘤坟乾、白血病、卵巢癌蝶防、乳腺癌甚侣、神經(jīng)膠質瘤袍城、小細胞肺癌、食管鱗狀細胞癌妇保、肝癌篓翠、胰腺癌、前列腺癌等雨担。阻斷CD24在癌癥治療中的潛力和前景引起了科研人員和藥物研發(fā)人員的興趣酥徽。尤其是相比于經(jīng)典的“別吃我”信號CD47，CD24具有不在人紅細胞表達由颗、不會產(chǎn)生貧血的副作用的潛力铸老。

公開資料顯示，全球目前還沒有直接靶向CD24的獲批藥物坛铭，但有多款藥物處在研發(fā)階段翰谋。從適應癥來看，這些在研藥物主要針對不同類型的實體瘤和血液系統(tǒng)癌癥秤歼，只有少數(shù)是針對炎癥性疾病签孤。

以下，我們將節(jié)選部分已進入臨床階段的CD24靶向藥物進行介紹射桅，僅供讀者參閱份殿。

康弘藥業(yè)：KH801

KH801是一款抗CD24單克隆抗體，它能與癌細胞上的CD24特異性結合嗽交，通過阻斷CD24-Siglec-10“別吃我”信號卿嘲，提高腫瘤相關巨噬細胞對癌細胞的吞噬作用。該藥正在中國開展治療復發(fā)/難治性或轉移性晚期實體瘤患者的1期臨床研究夫壁。

盛禾生物：IBD0333

IBD0333是一款靶向4-1BB和CD24的雙特異性抗體腔寡，它可同時靶向CD24過度表達的癌細胞，并激活CD8+T細胞中4-1BB的刺激信號掌唾，刺激先天性及適應性免疫放前，實現(xiàn)協(xié)同作用，以誘導T細胞介導的抗腫瘤反應糯彬，同時還可降低肝毒性凭语。該藥正在中國開展治療局部晚期/轉移性實體瘤或非霍奇金淋巴瘤患者的1/2期臨床試驗。

宜明昂科：IMM47

IMM47是一款人源化IgG1 CD24單克隆抗體撩扒。臨床前研究顯示似扔，IMM47能夠和不同癌細胞表面的CD24分子高度特異性結合，同時具有較為強大的抗體依賴的細胞毒性作用（ADCC）和抗體依賴的細胞吞噬作用（ADCP）及抗體依賴的細胞胞啃作用（ADCT）等腫瘤生長抑制活性搓谆。臨床前動物體內(nèi)實驗研究表明弯棠，IMM47單藥或者與免疫檢查點藥物聯(lián)用均體現(xiàn)了較好的抗腫瘤療效。目前，該藥正在開展針對實體瘤的1期臨床笋据。

德琪醫(yī)藥：ATG-031

ATG-031是一款靶向CD24單抗膛灯。在2023年美國癌癥研究協(xié)會年會（AACR 2023）上公布的臨床前數(shù)據(jù)顯示，ATG-031可以納摩爾級別親和力與CD24特異性結合并阻斷CD24與Siglec-10的互動下碗。此外谚熙，ATG-031可誘導皮摩爾EC50水平的高效吞噬作用，并促進巨噬細胞分泌促炎細胞因子僵棍。該藥正在美國開展治療晚期實體瘤或B細胞非霍奇金淋巴瘤患者的1期臨床摘形。

星亢原：NXA01

NXA01是一款靶向CD24的單抗，正在美國獲批開展1期臨床癞屹。在臨床前體外和體內(nèi)研究中垒土，該藥均表現(xiàn)出腫瘤選擇性結合和較強的抗腫瘤活性，可以通過ADCC嫁料，ADCP以及巨噬細胞檢查點阻斷的多重機制介導腫瘤殺傷妥迷。該藥已獲FDA批準開展治療晚期實體瘤的1期臨床試驗。

除了上述藥物轰传，還有一些靶向CD24的藥物處于臨床前研究階段驴党，除了前述的單抗瘪撇、雙抗外获茬，還包括CAR-T藥物、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等類型倔既。限于篇幅恕曲，此處不再一一介紹。

——?未來與展望?——

未來渤涌，開發(fā)新的策略來實現(xiàn)腫瘤的精準靶向佩谣，控制癌癥進展，提高治療療效实蓬，最小化副作用茸俭，可能會勢在必行。隨著癌癥免疫治療的興起安皱，包含“吃我”與“別吃我”信號的免疫治療策略调鬓，已經(jīng)成為抗癌藥物研發(fā)的一個重要領域，有望為多種癌癥治療帶來突破酌伊。

盡管目前靶向CD24的藥物仍處于早期階段尺动，尚未有產(chǎn)品上市，但其在癌癥免疫治療中的潛力吏辫，有望為癌癥治療帶來新的方向拨喝，造福患者。

參考資料：

[1] Amira A. Barkal,et al.,(2019). CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy. Nature,DOI: 10.1038/s41586-019-1456-0.

[2] Emmanouil Panagiotou,et al.,(2022). CD24: A Novel Target for Cancer Immunotherapy. Journal of personalized medicine,DOI: 10.3390/jpm12081235.

[3] Han Deng,et al.,(2023). New hope for tumor immunotherapy: the macrophage-related “do not eat me” signaling pathway. Frontiers in pharmacology,DOI: 10.3389/fphar.2023.1228962.