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三代ALK抑制劑洛拉替尼烫葬，注定載入癌癥治療史冊(cè)弊肢。

今年ASCO會(huì)議第一天露龙，洛拉替尼CROWN研究隨訪5年數(shù)據(jù)正式公布值港。

數(shù)據(jù)顯示岔霞，洛拉替尼一線治療ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的CROWN研究5年隨訪結(jié)果中，洛拉替尼組患者5年無(wú)進(jìn)展生存率60%绕鸯，中位無(wú)進(jìn)展生存期仍未達(dá)到阵厨。

隨訪5年仍沒(méi)有達(dá)到中位無(wú)進(jìn)展生存期，這不僅是單藥靶向治療在晚期NSCLC領(lǐng)域鹃壤，更是整個(gè)實(shí)體瘤領(lǐng)域目前取得的最長(zhǎng)的PFS惫谤，患者生存獲益史無(wú)前例。

對(duì)于晚期肺癌患者來(lái)說(shuō)珠洗，一線藥物所帶來(lái)的總生存期（OS）及無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）延長(zhǎng)溜歪，是患者“長(zhǎng)生存”的關(guān)鍵治療窗口若专。

而在臨床中，通常將“5年生存且無(wú)進(jìn)展復(fù)發(fā)”定義為“臨床治愈”蝴猪。盡管這并不代表徹底安全调衰，但洛拉替尼依然立下了一個(gè)新的里程碑。因?yàn)樽在澹诖酥昂坷颍R床治愈幾乎是晚期NSCLC患者無(wú)法企及的夢(mèng)想。

盡管短期內(nèi)沛豌，癌癥還很難達(dá)到像高血壓趋箩、糖尿病這種幾十年漫長(zhǎng)的慢病管理，但相較于既往的幾個(gè)月的生存已經(jīng)有了翻天覆地的變化加派。傳統(tǒng)中理想的治療效果是提升患者的5年P(guān)FS率叫确，如今洛拉替尼60%的5年P(guān)FS率，或許會(huì)將這一預(yù)期掩纺，帶到一個(gè)前所未有的高度伏嬉。

無(wú)論如何，我們都期待著炼注，醫(yī)學(xué)的每一次躍進(jìn)怕翘，推動(dòng)癌癥從絕望深淵向可控慢性病的邊界邁進(jìn)。

“最長(zhǎng)的PFS”

在NSCLC領(lǐng)域方数，間變性淋巴瘤激酶（ALK）重排有著“鉆石突變”之稱：

ALK重排占比約為6%-7%辞镇，雖稀有但有效。

目前询烤，靶向治療領(lǐng)域三代ALK 抑制劑完美接力忙甩，療效呈階梯式上升，不斷提高著患者的生存期旷酗。

2011年揉罗，克唑替尼被FDA批準(zhǔn)用于治療ALK陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌，這是第一款針對(duì)ALK突變的靶向治療藥物星嗜，但由于躲不過(guò)耐藥性的命運(yùn)掷情，二代ALK靶向藥物塞瑞替尼、阿來(lái)替尼瘩将，三代洛拉替尼相繼問(wèn)世吟税。

在阿來(lái)替尼的三期研究J-ALEX試驗(yàn)中，在為期68個(gè)月（5.6）年的隨訪后姿现，阿來(lái)替尼組40.8%的患者和克唑替尼組39.4%的患者發(fā)生了死亡肠仪，因此兩組均沒(méi)有中位生存期的數(shù)值；在5年生存率方面，則分別為60.85%异旧、64.11%意述。

而在2022年ESMO會(huì)議上，一項(xiàng)“比較阿來(lái)替尼與克唑替尼治療亞洲初治ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者的III期吮蛹、開(kāi)放性研究（ALESIA研究）”5年隨訪數(shù)據(jù)公布欲险，阿來(lái)替尼組患者中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為41.6個(gè)月，顯著優(yōu)于克唑替尼組的11.1個(gè)月匹涮。

這一數(shù)據(jù)足夠驚艷天试，是當(dāng)時(shí)已公布ALK-TKIs研究中位PFS數(shù)據(jù)中的最優(yōu)結(jié)果。

作為三代ALK抑制劑的洛拉替尼然低，療效更好喜每。在III期臨床研究CROWN中，相比克唑替尼組拘挖，其降低了73%疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)找鹅，降低了99.3%的顱內(nèi)進(jìn)展。

而經(jīng)歷36.7個(gè)月的隨訪后挑画，洛拉替尼組也沒(méi)達(dá)到mPFS轩从，換句話說(shuō)，mPFS已經(jīng)超過(guò)3年猎肄。洛拉替尼也憑此數(shù)據(jù)獲批上市融沟。

如今，2年過(guò)去欠住，洛拉替尼的優(yōu)勢(shì)更明顯浮烫。最新的隨訪數(shù)據(jù)顯示，作為對(duì)照的克唑替尼組患者mPFS只有9.1個(gè)月揉民，而洛拉替尼組患者在中位60.2個(gè)月的隨訪后仍未達(dá)到mPFS杆荐。洛拉替尼組和克唑替尼組的5年無(wú)進(jìn)展生存率分別為60%和8%。

該研究的主要研究者Benjamin Solomon在演講前表示鼎嫉，新長(zhǎng)期分析中看到的益處“對(duì)應(yīng)于ALK陽(yáng)性NSCLC中有史以來(lái)最長(zhǎng)的PFS诉濒，實(shí)際上據(jù)我們所知，這是迄今為止任何肺癌靶向治療中最長(zhǎng)的PFS夕春∥椿模”

刷新紀(jì)錄背后

為什么洛拉替尼的療效這么好？核心在于兩點(diǎn)撇他。

其一茄猫，其通過(guò)結(jié)構(gòu)優(yōu)化狈蚤，能夠更好地解決耐藥性問(wèn)題困肩。

由于克唑替尼應(yīng)對(duì)ALK依賴型突變較差，很容易出現(xiàn)耐藥性，因此很快就出現(xiàn)了阿來(lái)替尼锌畸、恩沙替尼等第二代產(chǎn)品勇劣，它們的核心目標(biāo)就是填補(bǔ)克唑替尼耐藥后的空白市場(chǎng)。不過(guò)潭枣，第二代產(chǎn)品均為無(wú)環(huán)類比默、長(zhǎng)鏈狀化合物，更易受到溶劑前區(qū)域突變的影響盆犁，雖然解決了部分耐藥性問(wèn)題帅唬，但仍有大量需求沒(méi)有滿足。

而洛拉替尼結(jié)構(gòu)不同于一蘸腾、二代ALK抑制劑噪怜，可覆蓋幾乎全部一、二代ALK抑制劑耐藥的單點(diǎn)突變鸟焊。事實(shí)證明予售，其結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)已經(jīng)轉(zhuǎn)化為臨床療效。

當(dāng)然藕龄，不同于EGFR抑制劑競(jìng)爭(zhēng)格局湿斩，盡管ALK抑制劑已經(jīng)出到了第三代產(chǎn)品，但市場(chǎng)并非完全替代關(guān)系削蕊。目前忧埠，后者三代同堂，且全球最賺錢的ALK抑制劑產(chǎn)品是阿來(lái)替尼元丈。

其二卓据，洛拉替尼針對(duì)腦轉(zhuǎn)移療效足夠好。

ALK突變非小細(xì)胞肺癌本就是非常容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的一類腫瘤凛未，大約30%的患者在確診時(shí)就已經(jīng)發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移捅位。并且，在治療過(guò)程中搂抒，隨著生存時(shí)間的延長(zhǎng)艇搀，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率也在不斷升高。

一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后更差求晶，但由于克唑替尼血腦屏障透過(guò)率低焰雕，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中無(wú)法達(dá)到有效濃度；因此芳杏，針對(duì)已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者矩屁，治療需求一直沒(méi)得到滿足。二代ALK抑制劑也應(yīng)運(yùn)而生爵赵，相比克唑替尼吝秕，阿來(lái)替尼和布加替尼系統(tǒng)和顱內(nèi)療效都更優(yōu)異泊脐。

而洛拉替尼在設(shè)計(jì)之初除了考慮耐藥性，還考慮了穿透血腦屏障的能力烁峭，非P-gp底物容客、高脂溶性、抑制劑SSP1基因表達(dá)特點(diǎn)共同促進(jìn)它穿透血腦屏障挤毯，發(fā)揮顱內(nèi)抗腫瘤作用蛙途。

CROWN研究中，雖然洛拉替尼組和克唑替尼組的客觀緩解率差異不大（81% vs 63%）两漫，但顱內(nèi)客觀緩解率（60% vs 11%）和顱內(nèi)完全緩解率（49% vs 5%）的差異汤袭，均十分明顯。

而此次隨訪5年后宅集，顯示無(wú)論基線是否存在腦轉(zhuǎn)移叁利，洛拉替尼均能延長(zhǎng)顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展時(shí)間。具體來(lái)說(shuō)盒咪，基線有腦轉(zhuǎn)移的患者中完各，洛拉替尼組83%在5年內(nèi)未發(fā)生顱內(nèi)進(jìn)展，克唑替尼組全部在2年內(nèi)出現(xiàn)顱內(nèi)進(jìn)展瘟麻，洛拉替尼降低了97%的顱內(nèi)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)右婚；

基線沒(méi)有腦轉(zhuǎn)移的患者中，洛拉替尼組96%的患者5年內(nèi)未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移钮咱，而克唑替尼組只有27%耍才，洛拉替尼減少了95%的腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。

這些數(shù)據(jù)表明航夺，洛拉替尼不僅能夠預(yù)防現(xiàn)有腦轉(zhuǎn)移的進(jìn)展蕉朵，還能預(yù)防或延緩新腦轉(zhuǎn)移的進(jìn)展，為患者帶來(lái)臨床獲益阳掐。

當(dāng)然始衅，王者也有煩惱。

癌癥治療的next level

盡管最新的隨訪研究顯示缭保，洛拉替尼的安全性分析與先前一致汛闸，未出現(xiàn)新的安全性信號(hào)。但安全性問(wèn)題艺骂，卻是洛拉替尼一直以來(lái)最大的“痛”诸老。

其毒性反應(yīng)特征與既往ALK抑制劑不同，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)或不良事件為高脂血癥钳恕、CNS反應(yīng)别伏。其中，CNS不良事件主要為1-2級(jí)忧额，雖然較少影響劑量減量厘肮、PFS愧口，部分患者也不需要進(jìn)行干預(yù)，但整體而言會(huì)嚴(yán)重影響患者生活工作闺酬。

根據(jù)CROWN研究，CNS不良事件發(fā)生率為35%逃净，在18.3個(gè)月隨訪后瑟捡，仍有38%的人毒性未緩解。

隨著腫瘤“慢病化”管理日漸成為現(xiàn)實(shí)萨羽，ALK抑制劑的用藥安全性也越來(lái)越受到重視占航。也正因此，洛拉替尼療效雖然十分突出钙径，但考慮到安全性問(wèn)題篙介，一線直接使用它仍有不小的爭(zhēng)議。

按照美國(guó)MD安德森癌癥中心醫(yī)生的說(shuō)法踊嘲，阿來(lái)替尼村肯、布加替尼在腦轉(zhuǎn)移的治療方面普遍優(yōu)于克唑替尼，因此克唑替尼已從治療方案中“退休”了疏菩；而阿來(lái)替尼與布加替尼療效相當(dāng)喊解，但副作用存在明顯差異，目前郑诺，更多醫(yī)生會(huì)使用阿來(lái)替尼作為一線治療夹姥；最為前沿的洛拉替尼，雖然療效更為強(qiáng)勁辙诞，但副作用也更多辙售，因此并非患者一線優(yōu)選藥物。

換句話說(shuō)飞涂，醫(yī)生在臨床上會(huì)更傾向一線使用阿來(lái)替尼旦部，而當(dāng)阿來(lái)替尼耐藥后，以勞拉替尼為備選后續(xù)藥物较店。畢竟志鹃，活得長(zhǎng)和活得好是絕大多數(shù)人都想要兼得的。

如今泽西，隨著洛拉替尼的5年隨訪數(shù)據(jù)公布曹铃，長(zhǎng)期生存獲益逐漸被驗(yàn)證，或許會(huì)改變這一現(xiàn)狀捧杉。而醫(yī)生在臨床中如何全面評(píng)估洛拉替尼的療效-風(fēng)險(xiǎn)陕见，使得患者臨床獲益最大化，也將左右著ALK抑制劑的市場(chǎng)座次募型。

早在2022年指晾，美國(guó)加利福尼亞大學(xué)的Sai-Hong Ou教授在其發(fā)表于《JTO》雜志的一篇文章中便指出杠尘，洛拉替尼的中位PFS可能達(dá)60個(gè)月或更長(zhǎng)。

如今這一猜想得到驗(yàn)證之際理斜，他再次表示酗裕，和前代ALK抑制劑相比，洛拉替尼具有更低的IC50值伐薯，這也意味著洛拉替尼的抗腫瘤活性更強(qiáng)弥禀。目前，洛拉替尼的PFS率每年僅降低2%左右诡岂，按照這一趨勢(shì)發(fā)展骏芍，ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者的PFS將有望超過(guò)10年。

在一些癌種中登鄙，一款靶向藥物哪怕能夠提升患者一個(gè)月的生存期既憔，也代表著這個(gè)藥物取得了非常不錯(cuò)的成績(jī)，畢竟癌癥治療的難度大家都有目共睹骤公。

也正因此抚官，傳統(tǒng)中理想的治療效果是提升患者的5年P(guān)FS率，如今洛拉替尼高達(dá)60%的5年P(guān)FS率阶捆，或許會(huì)將這一預(yù)期耗式，帶到一個(gè)前所未有的高度。

當(dāng)然趁猴，癌癥的治療周期相比高血壓刊咳、糖尿病等慢性疾病，尚存巨大差距儡司，但較過(guò)往數(shù)月的生存期已經(jīng)有了翻天覆地的變化娱挨。

期待醫(yī)學(xué)的每一次躍進(jìn)，繼續(xù)推動(dòng)癌癥從絕望深淵向可控慢性病的邊界邁進(jìn)捕犬，為更多患者帶去希望跷坝。正如今年ASCO年會(huì)的主題，The Art and Science of Cancer Care: From Comfort to Cure碉碉。