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來源：美中藥源??? 2015-10-12

今天腫瘤免疫療法一勝一負起忠。施貴寶Opdivo被FDA批準用于非鱗狀非小細胞肺癌蚌讼，成功進入PD-1抑制劑的最大市場糜值。但阿斯列康則因為T790變異EGFR抑制劑AZD9291和PD-L1抗體durvalumab組合在臨床試驗發(fā)現(xiàn)肺間質損傷而暫時中止Tatton和Caural試驗。免疫哨卡抑制劑一方面繼續(xù)顯示強勁潛力忠烛，但復方組合的不確定性也令投資者熱情有所收斂属提。

Opdivo獲得這個新適應癥沒有任何意外，因為Checkmate057在這個人群因為延長OS被提前終止美尸。一個小意外是雖然應答和PD-L1表達正相關冤议，但FDA并沒有限制Opdivo僅用于PD-L1陽性患者。但FDA今天同時批準了Dako的PD-L1檢測試劑PD-L1 IHC28-8幼氏，以便醫(yī)生決定哪些患者最能從Opdivo受益粪畔。Opdivo和默沙東同類藥物Keytruda競爭有兩個優(yōu)勢。一是Keytruda限制在PD-L1陽性人群嬉拾，二是Keytruda尚沒有生存優(yōu)勢數(shù)據(jù)支际。

Durvalumab的故事則是完全另一碼事，這是免疫療法的一個前沿臊吓，不僅PD-L1抑制劑尚無上市藥物蟹嫁，PD-1/PD-L1與其它藥物的組合被認為是未來10年抗癌藥最重要的工作。但是開發(fā)復方藥物比開發(fā)單方要復雜很多英谢，主要原因是盡管每個新藥都經(jīng)過無數(shù)的測試和研究讹玉，但我們知道的比未知還是少很多。大量未知因素的組合是更多的不確定性刃伞，所以不僅廠家對復方組合退避三舍挡辩，FDA也有更嚴格的規(guī)定，只有針對嚴重疾病并且藥物組合有相當可靠證據(jù)才可以進入臨床開發(fā)钥嫌。已知藥物的復方組合是另一回事垃杖，但AZD9291和durvalumab都未上市，所以同時開發(fā)風險高于分別開發(fā)韭赘。

當然開發(fā)復方的主要動力是競爭壓力缩滨。PD-1/PD-L1的競爭已經(jīng)白熱化，阿斯列康所處位置并不樂觀泉瞻。T790m EGFR領域Clovis也給阿斯列康施加不少壓力脉漏。但是只有阿斯列康同時擁有兩個相當成熟的產(chǎn)品，所以復方使用有可能獨樹一幟袖牙。但是現(xiàn)在藥物的療效和安全窗口都相當有限侧巨，組合起來療效更好的可能性當然增加，但毒性幾乎肯定會增加鞭达，治療窗口如何改變不好預測司忱。前幾天Yervoy/Opdivo組合上市令大家對免疫療法組合信心大增，但今天的結果提醒大家雖然復方組合前景廣闊但很多組合不可避免地會失敗畴蹭。

雖然免疫療法已有幾個藥物相繼上市坦仍，但我們最這些藥物的性質了解還處于初級階段鳍烁。AZD9291是一個不可逆激酶抑制劑。激酶抑制劑對免疫系統(tǒng)的影響現(xiàn)在完全處于基礎研究階段堆嘿，而蛋白激酶抑制劑很少有選擇性非常好的羞条。AZD9291不可避免地會影響調控免疫應答的某些激酶，不可逆抑制劑則更增加了復雜性氏走。據(jù)我估計AZD9291/durvalumab組合的臨床前數(shù)據(jù)應該相當有限资妇，一個因素是現(xiàn)在沒人知道如何在臨床前評價這種組合。