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為控制中藥用藥的安全風(fēng)險(xiǎn)劲阎，推動(dòng)中藥新藥研發(fā)鉴膝，促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展饮噪，6月19日國家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《中藥藥源性肝損傷臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡稱“《原則》”）蚣驼。

什么是中藥的藥源性肝損傷峰礁？

文中指出，藥源性肝損傷，亦稱藥物性肝損傷（Drug-induced liver injury，DILI）渡厦，是指由藥物本身及/或其代謝產(chǎn)物等所導(dǎo)致的肝臟損傷，為臨床常見的藥物不良反應(yīng)之一床斜，嚴(yán)重者可致急性肝衰竭甚至死亡审鸿。藥源性肝損傷已成為藥物研發(fā)包括中藥研發(fā)失敗、增加警示和撤市的重要原因好侈，受到醫(yī)藥界超茎、制藥業(yè)、管理部門及公眾的高度重視瞻聪。

數(shù)千年來标霎，中醫(yī)藥為中華民族防病治病與繁衍生息作出了歷史性貢獻(xiàn)，至今仍發(fā)揮著難以替代的作用绝迁。隨著中藥在全球范圍內(nèi)的廣泛應(yīng)用伊镐，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系的不斷完善以及人們對(duì)藥品安全問題越來越重視，近年來以藥源性肝損傷為代表的中藥不良反應(yīng)/事件頻發(fā)鹃栽，為中藥新藥研發(fā)、中藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展及臨床安全用藥帶來了重大挑戰(zhàn)躯畴。

長期以來民鼓，由于缺少特異性診斷指標(biāo)，藥源性肝損傷主要采取排除性診斷蓬抄，誤診率和漏診率較高丰嘉。中藥因其本身復(fù)雜性、研究基礎(chǔ)薄弱嚷缭、聯(lián)合用藥較普遍等因素饮亏，其肝損傷往往較為隱匿，肝損傷與中藥的因果關(guān)系難以厘清阅爽，加之人們對(duì)中藥存在“天然路幸、無毒副作用”等認(rèn)識(shí)誤區(qū)，研發(fā)者和企業(yè)對(duì)藥品不良反應(yīng)尚未予以足夠的重視，中藥安全性風(fēng)險(xiǎn)防范與控制難度大简肴。因此晃听，亟需建立一套科學(xué)、客觀的中藥藥源性肝損傷評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)防控技術(shù)體系尚羽，從而更好地發(fā)現(xiàn)呛米、規(guī)避和防范中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。

中藥的肝損傷拌驻，亞洲人的普遍問題洒已？

中藥的肝損傷問題一直為世界所矚目，2017年10月18日《科學(xué)：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（Science Translational Medicine）》發(fā)布的一篇研究顯示牲晤，多種中藥中含有的“馬兜鈴酸”及其衍生物與臺(tái)灣地區(qū)以及亞洲肝癌高發(fā)密切相關(guān)市通。其中，針對(duì)臺(tái)灣地區(qū)肝癌患者的基因測(cè)序結(jié)果顯示哗励，78%的患者苫瘾，罹患肝癌可能是馬兜鈴酸所致。針對(duì)大陸地區(qū)的研究數(shù)據(jù)顯示界橱，48%的肝癌患者可能歸因于馬兜鈴酸湃彻。這篇文章被推薦至雜志封面，評(píng)價(jià)為“一種中草藥的黑暗面”丛君，部分外媒更是以《傳統(tǒng)中藥可能導(dǎo)致肝癌》為標(biāo)題短酵。

《原則》的數(shù)據(jù)也證明了這一問題。根據(jù)國外發(fā)表的流行病學(xué)數(shù)據(jù)修噪，藥源性肝損傷在普通人群中的發(fā)生率估計(jì)介于1/100000～20/100000查库。來自美國藥物性肝損傷網(wǎng)絡(luò)研究數(shù)據(jù)顯示，草藥和膳食補(bǔ)充劑引起的肝損傷快速增加黄琼，其肝損傷構(gòu)成比從2005年7%陡升至2012年19%樊销。來自亞太的數(shù)據(jù)顯示，中草藥是韓國和新加坡引起藥源性肝損傷最為主要的藥物脏款。我國較大樣本的單中心和多中心臨床回顧性研究表明围苫，中藥藥源性肝損傷在全部藥源性肝損傷中的構(gòu)成比約為20%。

中藥的藥源性肝損傷從哪里來撤师？

《原則》指出中藥藥源性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素較為復(fù)雜剂府，應(yīng)從藥物和機(jī)體及其相互作用等方面分析，特別是特異質(zhì)型肝損傷應(yīng)考慮免疫剃盾、代謝腺占、遺傳等機(jī)體因素的影響，以便更有針對(duì)性地獲取肝損傷風(fēng)險(xiǎn)因素信息痒谴。

《原則》建議衰伯，將中藥肝損傷分為藥物因素蜻赃、機(jī)體因素、臨床用藥因素及其他因素四個(gè)方面考慮：

1. 中藥材蟋真、飲片及輔料的來源和質(zhì)量同名異物踱陡、摻雜使假、炮制加工不當(dāng)?shù)瘸３Ｊ怯绊懼兴幩幵葱愿螕p傷評(píng)價(jià)的重要干擾因素酷它，在評(píng)估藥物肝損傷時(shí)需要對(duì)原材料的質(zhì)量有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)荸跃。

2. 肝損傷相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)，包括中藥的原型成份以及體內(nèi)生成的藥物代謝產(chǎn)物悦阿，應(yīng)加以綜合評(píng)價(jià)柄露。

3. 配伍禁忌，從安全用藥角度丝板，中藥處方需注意“相惡”“相反”等配伍禁忌窒汤。如果處方涉及配伍禁忌，研發(fā)者需提供必要的研究證據(jù)證實(shí)其合理性及安全性吓篙。

4. 改變給藥途徑和劑型杉硅，特別是外用改為內(nèi)服、局部用藥改為全身用藥深怕、口服給藥改為注射用藥等杏死，可能增加安全性風(fēng)險(xiǎn)。新型釋藥技術(shù)或新型給藥系統(tǒng)亦可能會(huì)增加肝損傷風(fēng)險(xiǎn)捆交。

在機(jī)體因素中淑翼，應(yīng)考慮到個(gè)體肝損傷易感性，一些免疫功能較差的人可能出現(xiàn)肝損傷品追。特殊人群包括兒童玄括、高齡人群、妊娠期和哺乳期婦女等應(yīng)特殊考慮肉瓦。有基礎(chǔ)肝病患者應(yīng)評(píng)估是藥物還是疾病本身造成的肝損傷遭京。

用藥的劑量和療程，方證相應(yīng)风宁，聯(lián)合用藥等臨床用藥方式也可能導(dǎo)致藥源性肝損傷洁墙，在調(diào)查分析中藥相關(guān)肝損傷不良反應(yīng)時(shí)，不能孤立地看待中藥處方的組成戒财、功效及合理性，還應(yīng)考慮在治療實(shí)踐中不同治療手段之間捺弦、不同藥物之間的相互作用饮寞。

酒精、染發(fā)劑脂槽、裝修污染和其他環(huán)境毒物等也可能導(dǎo)致肝損傷拜岂，應(yīng)排除其造成的干擾邓秕。

中藥藥源性肝損傷有哪些表現(xiàn)？

《原則》指出庵偏，充分收集中藥藥源性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)轻江，有助于實(shí)現(xiàn)中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的早發(fā)現(xiàn)、早防控母掀。

中藥藥源性肝損傷的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)包括常見的臨床表現(xiàn)包括乏力挤帕、食欲減退、惡心焰哮、厭油贤泥、小便深黃或褐、上腹部脹痛仆加、肝區(qū)不適等练缴；在生化指標(biāo)方面，主要指標(biāo)有反映肝細(xì)胞損傷的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）唁奢；

其他在肝組織病理表現(xiàn)霎挟，如肝細(xì)胞變性壞死、炎細(xì)胞浸潤麻掸、纖維組織增生酥夭、膽管損傷和血管病變等非特異性病理改變，以及B超论笔、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或核磁共振成像（MRI）等影像學(xué)檢查可作為藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)收集的輔助手段采郎。

另外，目前尚未有公認(rèn)的可用于藥源性肝損傷鑒別診斷的生物標(biāo)志物狂魔，但細(xì)胞角蛋白18（CK-18）蒜埋、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）等特異性生物標(biāo)志物的篩選和開發(fā)是藥源性肝損傷臨床評(píng)價(jià)值得期待和鼓勵(lì)的。

《原則》要求最楷，中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的收集應(yīng)貫穿藥品研發(fā)整份、生產(chǎn)和使用的全過程。新藥研制方籽孙、藥品上市許可持有人等相關(guān)機(jī)構(gòu)和人員應(yīng)從文獻(xiàn)信息烈评、臨床前安全性評(píng)價(jià)、臨床試驗(yàn)及上市后評(píng)價(jià)等方面收集中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)犯建，充分利用我國各級(jí)藥品不良反應(yīng)和合理用藥監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)该捎、醫(yī)療和科研機(jī)構(gòu)等藥品安全性相關(guān)數(shù)據(jù)，全面了解其安全性潛在風(fēng)險(xiǎn)张相。

如何證明藥源性肝損傷與中藥的關(guān)系枝扭？

《原則》提到，因果關(guān)系評(píng)估是中藥藥源性肝損傷臨床評(píng)價(jià)的關(guān)鍵蝗腻，也是中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)防控的基礎(chǔ)孵钱。在本指導(dǎo)原則中涮凡，中藥藥源性肝損傷因果關(guān)系評(píng)估包括三個(gè)層級(jí)：一是肝損傷與藥物的關(guān)系；二是肝損傷與中藥的關(guān)系昏滔；三是肝損傷與某種中藥的關(guān)系：

1. 肝臟生化實(shí)驗(yàn)異常肤侍，且可排除非藥物性致肝損傷病因。

2. 患者陳述有可疑損肝中藥應(yīng)用史且時(shí)序關(guān)系合理挫肆，同時(shí)評(píng)估其他聯(lián)合或序貫用藥與肝損傷的因果關(guān)系弄业。

3. 能夠獲取并核實(shí)可疑損肝中藥，同時(shí)排除中藥質(zhì)量問題送魁、用藥差錯(cuò)等涉粘。

4. 能夠從患者血清、尿液笨奠、肝臟組織或毛發(fā)等生物標(biāo)本中檢測(cè)出可疑損肝中藥的原型成份和/或代謝產(chǎn)物袭蝗。

5. 獲取實(shí)驗(yàn)室和臨床再評(píng)價(jià)證據(jù)。采用多種毒理學(xué)和組學(xué)等手段般婆，包括關(guān)聯(lián)臨床病證的中藥安全性評(píng)價(jià)模型和方法到腥，獲得實(shí)驗(yàn)室再評(píng)價(jià)證據(jù)；采用前瞻性和回顧性臨床研究蔚袍，結(jié)合臨床生物標(biāo)本分析乡范，獲得臨床再評(píng)價(jià)證據(jù)。

6. 發(fā)生再激發(fā)反應(yīng)啤咽。藥物再激發(fā)反應(yīng)陽性是可靠的藥源性肝損傷因果關(guān)系臨床評(píng)價(jià)依據(jù)晋辆，但再激發(fā)反應(yīng)陰性不能作為排除藥源性肝損傷的證據(jù)。

依據(jù)以上6項(xiàng)評(píng)估內(nèi)容宇整，可將中藥藥源性肝損傷因果關(guān)系評(píng)估分為五級(jí)：排除瓶佳、可疑、可能鳞青、很可能霸饲、肯定，評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)如下：

可疑：（1）+（2）键先；

可能：可疑+（3）置芋；

很可能：可能+（4）；

肯定：很可能+（5）或（6）牺道；可能+（5）或（6）栋湃；

以下情況因果關(guān)系評(píng)估為“排除”：肝損傷的因果關(guān)系可歸因于明確的非藥物性致病因素；肝損傷發(fā)生與所評(píng)估中藥的服藥時(shí)間順序關(guān)系不合理颈顽；肝損傷的因果關(guān)系可歸因于所評(píng)估中藥以外的其他藥物瘾手。

肝損傷風(fēng)險(xiǎn)超標(biāo)中藥需修改說明書甚至退市

《原則》要求，對(duì)有肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的中藥受卒，根據(jù)其臨床治療價(jià)值以及肝損傷發(fā)生率或報(bào)告例次光拥、損傷程度、臨床分型筋蝴、預(yù)后情況等厨摔，結(jié)合患者體質(zhì)、治療目的岛涝、可替代藥物情況等脓杉，開展臨床和實(shí)驗(yàn)室再評(píng)價(jià)，進(jìn)一步確證肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)和肝損傷類型简逮，闡明易感人群球散、風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)、損傷機(jī)制及影響因素散庶，系統(tǒng)考察中藥風(fēng)險(xiǎn)與獲益情況蕉堰。中藥上市前需制定其風(fēng)險(xiǎn)控制措施，包括密切觀察悲龟、調(diào)整治療方案或停藥屋讶、臨床試驗(yàn)中止等。

中藥新藥上市后使用人群廣泛须教，用藥情況復(fù)雜皿渗，針對(duì)新藥上市前臨床試驗(yàn)周期短、風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)未充分暴露的不足轻腺，可通過上市后長時(shí)間和大規(guī)模人群監(jiān)測(cè)乐疆，收集其可能的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，并及時(shí)確認(rèn)信號(hào)和處置風(fēng)險(xiǎn)贬养。

中藥新藥上市后挤土，應(yīng)避免超適應(yīng)癥使用、超劑量使用善簸、超療程使用以及超人群用藥传撰。尤其應(yīng)注意特殊人群（妊娠期婦女、兒童呛产、老年人等）以及超臨床試驗(yàn)受試者年齡范圍人群的用藥安全性風(fēng)險(xiǎn)距搂。此外，要注意防止用藥差錯(cuò)治勒。

針對(duì)確有肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的中藥恰磷，需藥品上市許可持有人、生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)路倔、藥品安全監(jiān)管部門共同進(jìn)行藥品肝損傷的監(jiān)控管理熏屎。當(dāng)該藥的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，最常見的風(fēng)險(xiǎn)管理手段是修改藥品說明書逮赋，提高警示京嗽，并加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員镰对、藥師的教育，并建議對(duì)用藥者進(jìn)行定期或不定期的肝功能監(jiān)測(cè)墨叛。

針對(duì)已明確可誘發(fā)肝損傷的中藥止毕，可修訂產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，采取限制使用的方法漠趁，以控制醫(yī)療機(jī)構(gòu)或人群使用這類藥品時(shí)可能引起的風(fēng)險(xiǎn)扁凛。如果發(fā)生嚴(yán)重藥品不良事件，通過上述措施依然不能有效解決藥品安全性風(fēng)險(xiǎn)闯传，且該產(chǎn)品從市場(chǎng)退出不會(huì)明顯影響到相關(guān)適應(yīng)癥領(lǐng)域的治療現(xiàn)狀谨朝，國家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)可以依法暫停其生產(chǎn)銷售或直接取締產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)。

制定中藥藥源性肝損傷的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)意義甥绿？

在《<中藥藥源性肝損傷臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則>起草說明》中指出字币，我國的醫(yī)藥衛(wèi)生保障條件存在一定的資源配備不平衡問題，大眾對(duì)于中藥的安全性防范意識(shí)較為薄弱妹窖，藥品安全風(fēng)險(xiǎn)防控能力建設(shè)相對(duì)滯后纬朝。因此，亟需建立一套符合中國國情和中藥特點(diǎn)的藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)與管理體系骄呼，以指導(dǎo)和幫助中藥研發(fā)共苛、審評(píng)、監(jiān)管蜓萄、使用相關(guān)人員氢莫，有效捕捉和識(shí)別中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，科學(xué)厘定患者肝損傷與中藥之間的因果關(guān)系秤慌，系統(tǒng)評(píng)價(jià)相關(guān)中藥的安全性及風(fēng)險(xiǎn)獲益比邦擎，有針對(duì)性制定中藥藥源性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，提高中藥新藥研發(fā)的成功率式涝，實(shí)現(xiàn)中藥產(chǎn)品全生命周期安全性風(fēng)險(xiǎn)管控僧逞，促進(jìn)我國中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康持續(xù)發(fā)展。