醫(yī)藥網(wǎng)11月7日訊 11月6日互艾，國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布了《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）碱跃，旨在為證候類中藥新藥臨床試驗的開展和有效性辰车、安全性評價提供基礎(chǔ)性指導(dǎo)善镰，在證候類中藥新藥的處方來源跟衅、臨床定位忧侧、證候診斷堵沈、臨床試驗基本研究思路、療程及隨訪据篇、有效性評價和安全性評價便晶、試驗質(zhì)量控制與數(shù)據(jù)管理、說明書撰寫等方面著重就有關(guān)中醫(yī)藥特殊性的考慮提出了原則性的要求担泥。
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有關(guān)臨床試驗的其他通則性要求润跟，在《中藥新藥臨床研究一般原則》等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則中已有明確表述，在《指導(dǎo)原則》中不再贅述谨斥。
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證候類中藥新藥臨床試驗前的基本要求
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《指導(dǎo)原則》強(qiáng)調(diào)了證候類中藥新藥進(jìn)入臨床研究階段所必須的前提條件鸡魁，例如處方應(yīng)具有充分的人用基礎(chǔ)，并在前期臨床實踐中通過較為規(guī)范的臨床觀察提示該證候類中藥新藥的初步療效和安全性蛾沪。鑒于目前中醫(yī)證候動物模型的開發(fā)和藥效學(xué)研究仍有一定局限性紫声，故證候類中藥新藥的前期人用數(shù)據(jù)在證據(jù)等級上要優(yōu)先于單純的動物實驗。
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證候類中藥新藥臨床試驗設(shè)計的基本研究思路
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《指導(dǎo)原則》建議證候類中藥新藥臨床試驗設(shè)計目前可以采取單純中醫(yī)證候研究模式匾瓣、中醫(yī)病證結(jié)合研究模式和以證統(tǒng)病研究模式靠婴，鼓勵研制者可以根據(jù)品種特點自行選擇適合的臨床研究路徑。但是袱耽，不論何種研究模式杀餐，從評價角度建議對照藥應(yīng)首選安慰劑，并建議證候療效評價應(yīng)逐漸從患者主觀感受向客觀化指標(biāo)方向過渡發(fā)展朱巨。通過一些必要的深入研究史翘，闡釋清楚中醫(yī)證候療效的科學(xué)本質(zhì)，用客觀數(shù)據(jù)去證實中醫(yī)證候診治的科學(xué)性冀续。
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證候療效評價
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《指導(dǎo)原則》豐富了證候療效評價的指標(biāo)琼讽，將其分為五大類：一是以目標(biāo)癥狀或體征消失率/復(fù)常率，或臨床控制率為療效評價指標(biāo)；二是患者報告結(jié)局指標(biāo)钻蹬，將患者“自評”與醫(yī)生“他評”相結(jié)合吼蚁；三是采用能夠反映證候療效的客觀應(yīng)答指標(biāo)進(jìn)行療效評價；四是采用公認(rèn)具有普適性或特異性的生存質(zhì)量或生活能力问欠、適應(yīng)能力等量表肝匆，或采用基于科學(xué)原則所開發(fā)的中醫(yī)證候療效評價工具進(jìn)行療效評價；五是采用反映疾病的結(jié)局指標(biāo)或替代指標(biāo)進(jìn)行療效評價顺献。無論采用哪一類療效評價指標(biāo)蘑拯，均應(yīng)當(dāng)考慮所選評價指標(biāo)是否與研究目的相一致兜蠕，評價標(biāo)準(zhǔn)是否公認(rèn)邑丰、科學(xué)合理长恒，并應(yīng)重視證候療效的臨床價值評估。
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證候類中藥新藥臨床試驗的質(zhì)量控制
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現(xiàn)階段的中醫(yī)診斷和證候療效評價仍以醫(yī)生個人經(jīng)驗判斷為主弹爱，而近年來牍侧，中醫(yī)在四診客觀化和生物標(biāo)記物等方面的研究已取得一定進(jìn)展，因此芹倔，《指導(dǎo)原則》建議有必要通過一些現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)方法把傳統(tǒng)中醫(yī)的一些主觀定性判斷通過客觀定量的數(shù)據(jù)去呈現(xiàn)出來演避。這可使中醫(yī)臨床的實踐過程規(guī)范化氨鹤、標(biāo)準(zhǔn)化威脯，確保臨床試驗數(shù)據(jù)采集的準(zhǔn)確性和客觀性，從而提高證候類中藥新藥臨床試驗的質(zhì)量控制水平何煞。
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起草說明指出跨略，《指導(dǎo)原則》為現(xiàn)階段學(xué)術(shù)界、工業(yè)界及監(jiān)管部門對證候類中藥新藥臨床研究的基本考慮柿患，后續(xù)將根據(jù)證候類中藥新藥研究實踐經(jīng)驗的積累及學(xué)科進(jìn)展情況烁犀，繼續(xù)出臺相關(guān)技術(shù)要求細(xì)則。
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證候類中藥新藥臨床研究
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技術(shù)指導(dǎo)原則
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證候（簡稱證）是對疾采埂（泛指非
健康）發(fā)展到一定階段的病因视搏、病性、病位及病勢等的高度概括县袱，具體表現(xiàn)為一組有內(nèi)在聯(lián)系的癥狀和體征浑娜，是中醫(yī)臨床診斷和治療的依據(jù)。為了更好地傳承和發(fā)揚(yáng)中
醫(yī)藥特色和優(yōu)勢式散，國家藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥品注冊相關(guān)
法規(guī)筋遭，特制定《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）。
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證候類中藥新藥是指主治為證候的中藥復(fù)方制劑新藥暴拄±焯希《指導(dǎo)原則》旨在為證候類中藥新藥臨床試驗的開展和有效性、安全性評價提供基礎(chǔ)性指導(dǎo)，其正文內(nèi)容中的每一個原則性要求都可以隨著后續(xù)研究的不斷深入响驴，進(jìn)一步豐富和發(fā)展為更詳實具體的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)透且。
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一、證候類中藥新藥的處方來源及基本要求
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證候類中藥新藥的處方應(yīng)來源于臨床實踐豁鲤，符合
中醫(yī)藥理論石蔗，體現(xiàn)理、法徒锄、方轮拼、藥相一致的原則。證候類中藥新藥申請臨床試驗應(yīng)有充分的人用歷史證明性文獻(xiàn)材料安芋，包括處方來源才延、組方合理性、臨床應(yīng)用情況（包括提供臨床實踐完善處方的演變過程）售芳、功能主治陈园、用法用量等相關(guān)內(nèi)容。如擬開發(fā)的證候類中藥新藥是來源于中醫(yī)臨床經(jīng)驗的積累肿犁，針對臨床常見基本證候的湘志，應(yīng)提供相關(guān)證明；如是源于醫(yī)案中對比分析研究所發(fā)現(xiàn)的相對成熟有效的處方整空，應(yīng)提供典型醫(yī)案和系列醫(yī)案羽抒；如具有一定臨床研究基礎(chǔ)且有相應(yīng)數(shù)據(jù)證明的成熟有效的處方，應(yīng)提供相關(guān)臨床研究總結(jié)報告偶凝，該總結(jié)報告應(yīng)明確具體中醫(yī)證候蝶锋、療效特點和安全性信息；如是源于國家科技立項的臨床研究成果什往，應(yīng)提供臨床研究部分的總結(jié)資料及相關(guān)的成果鑒定材料扳缕。
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證候類中藥新藥立項開發(fā)時，應(yīng)注意評估與已上市同類藥品的臨床價值差異别威，以明確其是否具備臨床開發(fā)價值躯舔。
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二、證候類中藥新藥的臨床定位
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證候類中藥新藥臨床應(yīng)定位于消除省古、改善或控制具有內(nèi)在關(guān)聯(lián)性的一組疾病的主要臨床癥狀粥庄、體征等，也可定位于通過證候改善達(dá)到疾病治療等目的衫樊。
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三飒赃、證候類中藥新藥的證候診斷
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擬開發(fā)新藥的中醫(yī)證候確定應(yīng)有與之相關(guān)的臨床實踐基礎(chǔ)，并應(yīng)遵循中醫(yī)藥理論科侈。
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中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)可以參照有關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)载佳、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行制定，如無適用的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可自行制定并經(jīng)專家論證達(dá)成共識蔫慧。證候診斷構(gòu)成要素可采用定性或半定量方式仁吟，或主次癥的方法，鼓勵制定具有中醫(yī)特色的證候診斷量表脯阔，并可根據(jù)具體研究內(nèi)容輔以客觀診斷指標(biāo)夏捣。
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四、證候類中藥新藥的基本研究思路及試驗設(shè)計
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?（一）基本研究思路
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證候類中藥新藥臨床研究可有多種模式摇值，如單純中醫(yī)證候研究模式贵筹、中醫(yī)病證結(jié)合研究模式或中醫(yī)證統(tǒng)西醫(yī)病的研究模式，無論何種研究模式茫步，證候類中藥新藥研究均應(yīng)對所研究證候的動態(tài)變化規(guī)律及相關(guān)西醫(yī)疾病所處特定階段要有明確的界定翼毡。
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1.單純中醫(yī)證候研究
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選擇符合某個中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的適應(yīng)人群進(jìn)行研究，觀察藥物對該中醫(yī)證候所涉及的癥狀拿豺、體征以及相關(guān)指標(biāo)的改善情況既感。
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2.中醫(yī)病證研究
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在符合某一中醫(yī)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，選取該病的某一證候進(jìn)行研究咱缭，觀察藥物對該證候所涉及的癥狀挂悲、體征以及相關(guān)指標(biāo)的改善情況。
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3.證病結(jié)合研究
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在中醫(yī)“異病同治”“以證統(tǒng)病”診治思維模式的指導(dǎo)下俊戳，基于不同疾病發(fā)生發(fā)展過程中的某個階段出現(xiàn)有相同病機(jī)特點揖赴、相似證候要素的，可以在同一證候下選擇至少3個不同西醫(yī)疾病來進(jìn)行研究品抽，突出以證候為中心的設(shè)計理念储笑，觀察藥物對中醫(yī)證候療效以及西醫(yī)疾病的療效。
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?（二）設(shè)計考慮
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1.納入標(biāo)準(zhǔn)
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納入標(biāo)準(zhǔn)的制定圆恤，應(yīng)考慮到臨床試驗?zāi)康囊约皩嵤┻^程，包括應(yīng)符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定腔稀，受試者在病情盆昙、病程等基線一致性方面的規(guī)定。建議納入基礎(chǔ)治療和證候表現(xiàn)基本穩(wěn)定的患者焊虏，對基礎(chǔ)治療處于動態(tài)調(diào)整階段的患者不宜納入淡喜。納入西醫(yī)疾病時應(yīng)注意把握證候與西醫(yī)治療之間的關(guān)系。試驗設(shè)計者可根據(jù)試驗的需要制定合理的納入標(biāo)準(zhǔn)诵闭。受試者應(yīng)在充分知情同意的情況下自愿參加臨床試驗炼团。
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2.排除標(biāo)準(zhǔn)
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應(yīng)排除兼夾影響目標(biāo)證候診斷或證候療效判斷的其他證候的人群。應(yīng)基于受試者安全性的角度考慮排除標(biāo)準(zhǔn)疏尿，應(yīng)排除通過改善癥狀可能導(dǎo)致掩蓋病情進(jìn)展的情形存妇，排除服藥后會發(fā)生嚴(yán)重后果或加速疾病進(jìn)程的特定人群。
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3.試驗設(shè)計
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探索性研究可以根據(jù)試驗?zāi)康牟捎枚喾N試驗設(shè)計。確證性研究應(yīng)遵循隨機(jī)唉奇、雙盲灯烤、對照、重復(fù)的原則闻街，并基于探索性研究的初步結(jié)果去估算樣本量欧蠢。
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如采用加載設(shè)計，須事先規(guī)定好基礎(chǔ)治療架讳，如基礎(chǔ)治療的用藥指征榴烦、用藥種類、用藥劑量文饱、用藥方法拜殊、用藥時間等。
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4.對照藥
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對照藥宜首選安慰劑汹魁。如果已有用于該證候的中成藥上市匿党，可選擇業(yè)內(nèi)所公認(rèn)的中成藥進(jìn)行陽性對照，但該藥的有效性須經(jīng)過安慰劑對照確證寓落。
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安慰劑應(yīng)在劑型括丁、外觀、氣味伶选、口感史飞、質(zhì)感等特征上與試驗藥物盡量接近，確保臨床研究者和受試者在盲態(tài)下開展研究仰税。如采用陽性藥對照且劑型不一致時构资，需通過雙盲雙模擬技術(shù)保證盲態(tài)實施。
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臨床研究如果涉及多個西醫(yī)疾病陨簇，應(yīng)結(jié)合所納入的疾病情況吐绵，采用分層隨機(jī)，以保證組間基線具有可比河绽，以免影響藥物的療效評價己单。
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五、療程及隨訪
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應(yīng)根據(jù)藥物特點和前期研究信息合理設(shè)置觀測時點及療程耙饰，并根據(jù)研究目的的不同纹笼，科學(xué)設(shè)計隨訪的方式、時點卫殷、內(nèi)容等炫允。
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六、有效性評價
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證候類中藥新藥應(yīng)采用科學(xué)公認(rèn)的中醫(yī)證候療效評價標(biāo)準(zhǔn)嗡沈，根據(jù)研究目的確定好主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)睛村，應(yīng)重視證候療效的臨床價值評估绎编。療效指標(biāo)選擇如下：
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1.以改善目標(biāo)癥狀或體征為目的者，應(yīng)以目標(biāo)癥狀或體征消失率/復(fù)常率锚蛀，或臨床控制率為療效評價指標(biāo)曙悠，但同時應(yīng)注意觀察目標(biāo)癥狀或體征痊愈時間和/或起效時間的評價。
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2.建議引入患者報告結(jié)局指標(biāo)核宿，將患者“自評”與醫(yī)生“他評”相結(jié)合烘韩。
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3.鼓勵采用能夠反映證候療效的客觀應(yīng)答指標(biāo)進(jìn)行評價。證候療效的客觀指標(biāo)顾篡，包括現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的理化指標(biāo)室用、生物標(biāo)志物等。臨床試驗期間需觀察評估中醫(yī)證候療效的起效時間在竹、緩解時間或消失時間添瓷。
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4.基于生存質(zhì)量或生活能力、適應(yīng)能力改善等方面的考慮值纱，推薦采用公認(rèn)具有普適性或特異性的生存質(zhì)量或生活能力鳞贷、適應(yīng)能力等量表進(jìn)行療效評價。也可采用基于科學(xué)原則所開發(fā)的中醫(yī)證候療效評價工具進(jìn)行療效評價虐唠。
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5.鼓勵采用反映疾病的結(jié)局指標(biāo)或替代指標(biāo)進(jìn)行療效評價搀愧。
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七、安全性評價
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安全性評價可以結(jié)合受試者疾病相關(guān)檢查去評估疆偿，如某些能夠反映疾病病情進(jìn)展的理化檢查指標(biāo)咱筛；安全性評價必須通過與安慰劑或陽性藥的平行對照去反映試驗藥物的安全性。臨床試驗期間杆故，研究者需關(guān)注中醫(yī)證候的變化情況以及疾病進(jìn)展情況迅箩，及時評估可能存在的用藥風(fēng)險。
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八处铛、試驗質(zhì)量控制與數(shù)據(jù)管理
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?（一）信息采集
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中醫(yī)四診信息采集是現(xiàn)代中醫(yī)證候研究的必需手段饲趋，中醫(yī)數(shù)據(jù)的信息化采集有利于臨床試驗質(zhì)量的控制。建議中醫(yī)四診信息采集應(yīng)參照最新的“中醫(yī)四診操作規(guī)范（中華中醫(yī)藥學(xué)會中醫(yī)診斷分會）”制定罢缸，研究者應(yīng)據(jù)此制定“四診信息采集標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）”并嚴(yán)格執(zhí)行篙贸。臨床試驗前，應(yīng)對各臨床研究中心進(jìn)行四診信息采集規(guī)范化培訓(xùn)譬椰，并對各臨床研究中心研究者的四診信息采集進(jìn)行一致性評價。
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四診信息采集應(yīng)遵循客觀化原則激撮。其信息采集工具可以是紙質(zhì)版采集表姚不，或基于計算機(jī)軟件的圖文采集系統(tǒng)，乃至未來中醫(yī)人工智能和云計算的應(yīng)用泉惋。四診信息采集表/系統(tǒng)衷玩，可以是普適性也可以是特異性蹬谁，并以量化評定的形式呈現(xiàn)。鼓勵引入經(jīng)國家批準(zhǔn)上市盾倍、較為成熟的四診信息采集儀如舌診儀癞烈、脈診儀等配合使用，該儀器應(yīng)具有實時顯示膀钝、存儲和復(fù)讀功能堕常，有利于臨床試驗數(shù)據(jù)可溯源。
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?（二）數(shù)據(jù)管理
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申辦方和研究者應(yīng)加強(qiáng)數(shù)據(jù)管理工作萎煤，建議證候類中藥新藥臨床研究項目須成立獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會缤弦，鼓勵研究者應(yīng)通過電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)采集數(shù)據(jù)以確保研究數(shù)據(jù)的真實性和可靠性。另外彻磁，臨床研究項目應(yīng)制定臨床試驗風(fēng)險控制計劃及措施碍沐、臨床試驗數(shù)據(jù)管理計劃與報告、數(shù)據(jù)核查計劃與報告衷蜓、統(tǒng)計分析計劃與報告等累提，以促進(jìn)證候類中藥新藥臨床試驗整體質(zhì)量控制水平的提升。
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?（三）研究人員
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主要研究者必須是具備中醫(yī)專業(yè)或中西醫(yī)結(jié)合專業(yè)的正高級技術(shù)職稱及其以上的人員磁浇。研究者必須是具備中醫(yī)專業(yè)或中西醫(yī)結(jié)合專業(yè)的副高級技術(shù)職稱的人員斋陪。
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九、說明書撰寫原則
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證候類中藥新藥的說明書【功能主治】項的內(nèi)容應(yīng)符合中醫(yī)術(shù)語表述扯夭，【臨床試驗】項的內(nèi)容會就支持該藥上市的臨床試驗情況進(jìn)行簡要概述鳍贾。說明書其余內(nèi)容可參照《
藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和中藥相關(guān)指導(dǎo)原則執(zhí)行。
政策法規(guī)
國家藥監(jiān)局 
2018-11-07
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