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國家藥監(jiān)局官網(wǎng)11月8日更新，為指導(dǎo)和規(guī)范抗精神病藥物和雙相障礙治療藥物臨床試驗(yàn)健提，國家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《抗精神病藥物的臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》琳猫、《雙相障礙治療藥物的臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予發(fā)布矩桂。

附件：抗精神病藥物的臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

一沸移、概述

抗精神病藥是指能夠緩解精神病性癥狀并預(yù)防精神病性癥狀復(fù)發(fā)的一類藥物痪伦。依照DSM-5診斷系統(tǒng)侄榴，精神分裂癥譜系及其他精神病性障礙中的各種疾病，均可能使用到抗精神病藥進(jìn)行治療网沾。本指導(dǎo)原則中癞蚕，抗精神病藥是指用于治療精神分裂癥（Schizophrenia）的藥物蕊爵。

本指導(dǎo)原則主要適用于在我國研發(fā)的抗精神病創(chuàng)新藥，著重對確證性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的考慮要點(diǎn)提出建議桦山，供藥物研發(fā)的申辦者和研究者參考攒射。與其他各類創(chuàng)新藥研發(fā)有共性原則的內(nèi)容，例如臨床藥理學(xué)研究恒水、探索性臨床試驗(yàn)会放、上市后研究的要求等，未涵蓋于本指導(dǎo)原則的范疇姑郊。

應(yīng)用本指導(dǎo)原則時匈惑，還請同時參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Clinical Practice，GCP）裂膛、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use庇鸭，ICH）和其他國內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識紧贪，不具有強(qiáng)制性的法律約束力狂嘉。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新藤该。

二询蚊、基本原則

與其他創(chuàng)新藥一樣，抗精神病藥的臨床研發(fā)也應(yīng)本著“以說明書為目標(biāo)導(dǎo)向”的臨床研究模式里状。整個臨床研究計(jì)劃要設(shè)定明確的終極目標(biāo)與清晰的研究路徑辣铡，每個具體的臨床試驗(yàn)應(yīng)有明確的研究目的。

在每個臨床試驗(yàn)結(jié)束后别肄，應(yīng)及時進(jìn)行階段性獲益與風(fēng)險(xiǎn)評估酣衷，以決定終止或繼續(xù)進(jìn)行臨床研究。

臨床試驗(yàn)應(yīng)科學(xué)地進(jìn)行設(shè)計(jì)次泽、實(shí)施和分析穿仪，保證試驗(yàn)過程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠意荤，并完整真實(shí)地呈現(xiàn)在臨床試驗(yàn)報(bào)告中啊片。

在設(shè)計(jì)抗精神病藥臨床試驗(yàn)時，建議咨詢有臨床研究經(jīng)驗(yàn)的精神科臨床專家和統(tǒng)計(jì)學(xué)專家玖像，討論確定試驗(yàn)方案紫谷。

三、確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮要點(diǎn)

（一）研究目的

精神分裂癥是一種原因未明的疾病捐寥，由復(fù)雜病理機(jī)制導(dǎo)致的不同癥狀群構(gòu)成笤昨。目前，精神分裂癥主要依靠癥狀學(xué)及病程進(jìn)行診斷，臨床治療也主要定位在緩解癥狀瞒窒。精神分裂癥的臨床表現(xiàn)主要由陽性癥狀群捺僻、陰性癥狀群、認(rèn)知功能障礙崇裁、情感癥狀和興奮激越等組成嚼讹，可以某一種為主，也可多種兼有波耗。

因此脊腺，抗精神病藥的確證性臨床試驗(yàn)的主要研究目的可以劃分為以下兩種情況：

第一種，證明藥物對精神分裂癥整體癥狀的治療作用（整體癥狀并非指疾病的全部癥狀休敛，而是指在研究目的中不對癥狀進(jìn)行陽性或陰性等的選擇）苔盆。同時，根據(jù)藥理學(xué)機(jī)制特點(diǎn)欲灾，可以將陽性癥狀茵窃、陰性癥狀或認(rèn)知功能障礙作為關(guān)鍵次要研究目的。在證明了藥物對整體癥狀具有治療作用的基礎(chǔ)上勉徘，可以進(jìn)一步分析是由哪個癥狀群的改善而主導(dǎo)了治療作用的產(chǎn)生漏北。

第二種，證明藥物對精神分裂癥某一種或幾種癥狀群（陽性癥狀羊湃、陰性癥狀舵牛、認(rèn)知功能障礙、興奮激越等）的治療作用然走。

依據(jù)《精神分裂癥防治指南（第二版）》中建議援制，精神分裂癥需要全程的長期治療，包括急性期芍瑞、鞏固期（穩(wěn)定期）和維持期（康復(fù)期）晨仑。急性期治療的主要目的是降低精神病性癥狀和相關(guān)癥狀的嚴(yán)重性；鞏固期治療的主要目的是采用急性期所用的有效藥物和劑量鞏固治療至少６個月拆檬，防止已緩解的癥狀復(fù)發(fā)洪己；維持期治療的主要目的是維持癥狀持續(xù)緩解，預(yù)防復(fù)發(fā)竟贯。維持治療的時間在首發(fā)患者至少需要2年答捕，一次復(fù)發(fā)的患者需要3至5年，多次復(fù)發(fā)的患者需要5年以上甚至終生屑那。

因此拱镐，抗精神病藥的確證性臨床試驗(yàn)應(yīng)證明藥物在診療指南推薦的“全病程治療”中能夠?qū)崿F(xiàn)對癥狀的良好控制，并具有可接受的安全性持际。試驗(yàn)應(yīng)包括證明藥物能夠緩解癥狀和藥物能夠維持療效兩個部分沃琅，同時哗咆，相應(yīng)提供短期安全性和相對長期的安全性證據(jù)。原則上悯女，在確證藥物能夠緩解癥狀且短期安全性良好的基礎(chǔ)上，還應(yīng)進(jìn)一步開展證明藥物維持療效和相對長期安全性的臨床試驗(yàn)姥咖。

（二）受試者

根據(jù)研究目的選擇受試者犀震。如果研究目的是證明藥物對精神分裂癥整體癥狀的治療作用。通常碟灾，建議選擇初次發(fā)作或多次發(fā)作禀坝、處于急性發(fā)作期且目前未接受抗精神病藥治療的患者。如果必須使用正在接受抗精神病藥治療的患者倾秤，應(yīng)設(shè)計(jì)足夠時間的導(dǎo)入期對既往藥物進(jìn)行清洗伟秩。

如果研究目的是證明藥物對精神分裂癥某一種或幾種癥狀群的治療作用。應(yīng)設(shè)計(jì)合理的入排標(biāo)準(zhǔn)衬朗，篩選符合研究目的的受試者猿悔。入排標(biāo)準(zhǔn)的考慮因素包括但不限于病史條件、病程條件捧贺、癥狀嚴(yán)重程度量表評分條件角葱。如果采用加載試驗(yàn)設(shè)計(jì)，還應(yīng)考慮基礎(chǔ)治療藥物條件座泳。

建議采用國際疾病分類（International Classification of Diseases惠昔，ICD）或精神疾病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊（The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM）診斷系統(tǒng)進(jìn)行受試人群的篩選挑势。

建議采用基于ICD和DSM系統(tǒng)開發(fā)的镇防、已被廣泛驗(yàn)證的診斷性量表作為診斷標(biāo)準(zhǔn)化工具，如《DSM精神疾病用臨床定式檢查》（Structured Clinical Interview for DSM Disorders潮饱，SCID）或《簡明國際神經(jīng)精神訪談》（Mini-international Neuropsychiatric Interview来氧，M.I.N.I.）。

基于量表評分的嚴(yán)重程度篩選與研究目的相關(guān)香拉。如果研究目的是證明藥物對精神分裂癥整體癥狀的治療作用饲漾，通常，建議陽性與陰性癥狀量表（The Positive and Negative Syndrome Scale缕溉，PANSS）總分≥70分考传；臨床總體印象量表-疾病嚴(yán)重程度（Clinical Global Impressions Scale-Severity，CGI-S）評分≥4分证鸥。量表單項(xiàng)分的要求可根據(jù)研究目的僚楞，在試驗(yàn)方案中予以明確規(guī)定。

如果研究目的是證明藥物對精神分裂癥某一種或幾種癥狀群的治療作用四酱，應(yīng)根據(jù)與研究目的的相關(guān)性確定量表中癥狀群評分標(biāo)準(zhǔn)闽芳。通常，建議PANSS量表中與研究目的相關(guān)或相關(guān)性強(qiáng)的關(guān)鍵條目的單項(xiàng)評分≥4分，必要時媚尊，與研究目的不相關(guān)或相關(guān)性弱的關(guān)鍵條目的單項(xiàng)評分≤3分乱一。

如果選擇其他診斷系統(tǒng)、診斷標(biāo)準(zhǔn)化工具褂反、基于量表評分的嚴(yán)重程度篩選標(biāo)準(zhǔn)等之搅，應(yīng)在試驗(yàn)方案中闡述依據(jù)。

（三）試驗(yàn)類型

抗精神病藥的確證性臨床試驗(yàn)應(yīng)包括證明藥物能夠緩解癥狀和藥物能夠維持療效兩個部分娇仙。

1.短程試驗(yàn)

短程試驗(yàn)的主要目的是證明藥物緩解癥狀的作用丹叨。觀察期（雙盲治療期）通常需要至少6周。

2.長程試驗(yàn)

長程試驗(yàn)的主要目的是證明藥物維持療效的作用尾贮。通常洁乏，長程試驗(yàn)有以下兩種設(shè)計(jì)方法：

平行對照試驗(yàn)：可以是短程試驗(yàn)的延續(xù)。觀察期通常不少于6個月怔巷。

隨機(jī)撤藥試驗(yàn)：隨機(jī)撤藥試驗(yàn)分為兩個階段倍试。

第一階段：所有受試者均服用試驗(yàn)藥物，采用開放蛋哭、非對照設(shè)計(jì)易猫，建議持續(xù)治療12周（包括滴定導(dǎo)入期和至少6至8周的劑量穩(wěn)定期）。

第二階段：符合要求的受試者進(jìn)入雙盲期具壮，隨機(jī)分入試驗(yàn)藥組或安慰劑組准颓，觀察兩組的復(fù)發(fā)情況。受試者持續(xù)接受治療直至達(dá)到預(yù)先規(guī)定的復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)或研究結(jié)束標(biāo)準(zhǔn)棺妓，如在觀察到多少起復(fù)發(fā)事件之后結(jié)束試驗(yàn)或期中分析結(jié)果陽性（試驗(yàn)藥組優(yōu)于安慰劑組）的情況下結(jié)束試驗(yàn)攘已。

從穩(wěn)定期進(jìn)入雙盲期時怜跑，受試者須符合以下標(biāo)準(zhǔn)：穩(wěn)定期內(nèi)劑量無變化性芬，或者劑量變化在方案事先規(guī)定的允許范圍內(nèi)植锉；沒有復(fù)發(fā)事件；PANSS總分<70（根據(jù)研究目的允許相應(yīng)調(diào)整）寻僧；和/或PANSS量表中與研究目的相關(guān)或相關(guān)性強(qiáng)的癥狀群的單項(xiàng)評分≤3分（根據(jù)研究目的允許相應(yīng)調(diào)整）噪境。

本指導(dǎo)原則中建議的觀察期并非強(qiáng)制規(guī)定的截止時間點(diǎn)，建議根據(jù)藥物特征和研究目的陶握，確定合理的觀察期禁歧，并在試驗(yàn)方案中闡述依據(jù)。

（四）評估指標(biāo)

目前囊祝，無論是在臨床診療中還是在藥物臨床試驗(yàn)中匪补，對精神分裂癥嚴(yán)重程度及抗精神病藥療效的評估尚缺乏可靠的客觀指標(biāo)夯缺。使用經(jīng)過驗(yàn)證的具有良好信效度的量表是目前通行的評估方法踊兜。

PANSS可以區(qū)別精神分裂癥的各個癥狀群捏境，不僅能夠評估精神分裂癥整體癥狀及其嚴(yán)重程度的改善毁葱，也可以評估各個癥狀群及其嚴(yán)重程度的改善，具有癥狀嚴(yán)重程度的詳細(xì)操作標(biāo)準(zhǔn)，具有良好的信效度涯馆，是抗精神病藥研發(fā)中應(yīng)用最廣泛的量表俺埋。目前嫁昌，建議在抗精神病藥的確證性臨床試驗(yàn)中采用PANSS作為療效指標(biāo)評估工具锁荚，包括主要療效指標(biāo)，以及以癥狀群為對象的次要療效指標(biāo)。

次要療效指標(biāo)的評估工具摊桅，包括臨床總體印象量表藻丢、認(rèn)知功能評價量表悠反、性功能評價量表斋否、生活質(zhì)量評價量表茵臭、社會經(jīng)濟(jì)學(xué)評價量表等旦委。在試驗(yàn)方案中缨硝，應(yīng)闡述所選擇的量表的合理性依據(jù)车匪。

通常，建議以試驗(yàn)觀察終點(diǎn)相對于基線的主要療效指標(biāo)（量表評分）的變化值作為最主要的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析對象蚯景，其統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果作為評價藥物療效的最主要的依據(jù)楣索。在以藥物的維持療效為研究目的的長程試驗(yàn)中，根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)碎员，可以采用短程試驗(yàn)主要療效指標(biāo)的延續(xù)觀察或者采用復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)作為主要療效指標(biāo)倾圣。

有效率壮莹、緩解率和復(fù)發(fā)（復(fù)燃）率作為人群獲益的指標(biāo)涝滴，在藥品上市后的臨床診療實(shí)踐中具有重要的指導(dǎo)與參照意義歼疮。因此腋妙，基于主要療效指標(biāo)（量表評分）計(jì)算所得的有效率讯榕、緩解率和復(fù)發(fā)（復(fù)燃）率通常作為關(guān)鍵次要療效指標(biāo)，是評價藥物療效的支持性依據(jù)匙睹。

有效指治療后癥狀減輕顺盆，代表出現(xiàn)了有臨床意義的療效蛹活。通常，以主要療效指標(biāo)（量表評分）變化率≥50%來定義晃逞。

緩解是指治療后癥狀幾乎完全消失或完全消失。緩解至少包括兩個維度：癥狀維度和時間維度寨都，即癥狀明顯改善或消失，并且司型，能夠維持一段時間（通常為6個月）昼接。

復(fù)發(fā)是指在經(jīng)過一段沒有或幾乎沒有癥狀的時間后爽篷，主要精神病性癥狀的重新出現(xiàn)。在藥物臨床試驗(yàn)中慢睡，復(fù)發(fā)能夠較全面和確切的反映疾病與藥物治療效果之間的關(guān)系。復(fù)燃是指本次發(fā)作時的癥狀在停止藥物治療后即刻或幾乎即刻再次出現(xiàn)或加重瘤泪，通常用于描述用藥時間過短（相對不當(dāng)?shù)闹委熜袨椋┮灾劣诎Y狀未達(dá)到良好控制的情況趴国。無論是復(fù)發(fā)還是復(fù)燃都是具有臨床意義的指標(biāo)选阔，可以根據(jù)藥物特點(diǎn)和研究目的進(jìn)行選擇觅霉，需在試驗(yàn)方案中闡述合理依據(jù)并給出明確的量化標(biāo)準(zhǔn)渴频。

復(fù)發(fā)時間指自癥狀緩解后記錄到首個復(fù)發(fā)事件之間的時間蚊俺。在隨機(jī)撤藥試驗(yàn)中得封，指自隨機(jī)分組至雙盲期治療中記錄到首個復(fù)發(fā)事件之間的時間巧嗡。試驗(yàn)方案中應(yīng)對復(fù)發(fā)事件及復(fù)發(fā)給出明確的可操作性的量化標(biāo)準(zhǔn)业嗅，如：復(fù)發(fā)是指出現(xiàn)以下任一情況：住院治療（復(fù)發(fā)前未住院同眯，由于精神分裂癥癥狀惡化而住院）；增加門診就診頻率或需要緊急干預(yù)瑟顶；需要改變治療方案悼锻；出現(xiàn)有臨床意義的異常行為，如傷人、自殺或自傷等；PANSS總分及單項(xiàng)分的變化（應(yīng)給出量化標(biāo)準(zhǔn)）捐迫。

目前沒有統(tǒng)一的對于精神分裂癥有效（率）反浓、緩解（率）、復(fù)發(fā)（率）、復(fù)燃（率）、復(fù)發(fā)時間等指標(biāo)的量化標(biāo)準(zhǔn)腐熊。建議進(jìn)行充分調(diào)研和文獻(xiàn)匯總搏贤，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)與專家共識队魏，確定明確的可操作性的量化標(biāo)準(zhǔn)，在試驗(yàn)方案中進(jìn)行闡述钓猬，并提供依據(jù)蝠兽。

抗精神病藥常見的安全性風(fēng)險(xiǎn)包括但不限于：錐體外系反應(yīng)豌魏、心血管安全性風(fēng)險(xiǎn)、自殺風(fēng)險(xiǎn)、體重與代謝異常、性功能障礙棵介、惡性綜合征钉鸯、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、血液學(xué)異常等邮辽。在臨床試驗(yàn)中唠雕，建議對已知安全性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行監(jiān)測，同時吨述，根據(jù)藥物藥理學(xué)機(jī)制及受試者特征岩睁，對潛在的其他安全性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行監(jiān)測钞脂。

（五）對照藥

建議根據(jù)研究目的、試驗(yàn)設(shè)計(jì)類別湖生、評估指標(biāo)等合理選擇對照藥狡煎。如果采用優(yōu)效設(shè)計(jì)，對照藥可以是陽性藥或安慰劑澳敞。如果采用非劣效設(shè)計(jì)瞧纹，對照藥應(yīng)包括陽性藥和安慰劑，即三臂試驗(yàn)氢熏。在三臂試驗(yàn)中想触，安慰劑可以作為內(nèi)部質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)，保證研究結(jié)果的可靠性仲蔼。

通常晾充，陽性對照藥建議選擇藥理學(xué)機(jī)制相似的藥物。全新靶點(diǎn)/機(jī)制藥物的試驗(yàn)些搅，可以選擇國內(nèi)已上市的崭湾、臨床應(yīng)用廣泛的、有循證證據(jù)的安全有效治療藥物作為陽性對照藥乏呐。如有原研藥品猛蔽，建議作為首選。

安慰劑對照的臨床試驗(yàn)應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行試驗(yàn)方案規(guī)定的退出與終止程序灵寺，最大程度地降低受試者風(fēng)險(xiǎn)曼库。必要時，可考慮在嚴(yán)密管理與監(jiān)測的精神科病房內(nèi)開展安慰劑對照的臨床試驗(yàn)略板。

（六）合并治療

建議對臨床試驗(yàn)中的合并用藥進(jìn)行明確嚴(yán)格的規(guī)定毁枯。對于允許使用的合并用藥，無論是試驗(yàn)前即可服用還是試驗(yàn)中允許服用的叮称，均應(yīng)明確其使用條件种玛，列出可接受的劑量范圍及使用期限。

心理咨詢瓤檐、康復(fù)治療和物理治療等是精神科臨床中常見的輔助治療方式赂韵。這些方式本身可能對緩解癥狀有所助益，也可能會增加安慰劑效應(yīng)挠蛉，從而影響對試驗(yàn)藥物安全有效性的客觀評價祭示，特別是當(dāng)這些方式的運(yùn)用在各個研究中心間不統(tǒng)一時。建議根據(jù)藥物特征及治療定位碌秸，預(yù)先在試驗(yàn)方案中明確規(guī)定是否允許使用輔助治療方式绍移，并對試驗(yàn)過程中發(fā)生的所有輔助治療方式進(jìn)行詳細(xì)記錄，在試驗(yàn)結(jié)果分析時尖蚪，討論其對藥物安全有效性評價的影響。

（七）數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析

統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中應(yīng)清晰描述主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的定義，包括具體觀察和測量的方法嫉簿、觀察時點(diǎn)抬而、指標(biāo)屬性。如果主要指標(biāo)需要通過計(jì)算得到封鹦，則需給出相應(yīng)的計(jì)算公式墓老。

臨床試驗(yàn)的分析數(shù)據(jù)集一般包括意向治療分析（Intention to Treat Analysis，ITT）/全分析集（Full Analysis Set晾游，F(xiàn)AS）辽蚀、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）丽信、安全性數(shù)據(jù)集（Safety Set泳落，SS）。通常物忠，建議同時采用FAS和PPS進(jìn)行主要療效指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析婚被，且要求對二者的結(jié)論進(jìn)行比較分析。

安全性分析的資料主要來源于受試者的主訴梳虽、癥狀址芯、體征以及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等。建議對不良事件采用統(tǒng)一的編碼詞典進(jìn)行編碼窜觉，比如藥事管理的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)術(shù)語集（Medical Dictionary for Regulatory Activities谷炸，MedDRA）。對不良事件的分析禀挫，應(yīng)按事件發(fā)生的頻數(shù)旬陡、頻次和發(fā)生率描述，進(jìn)行組間發(fā)生率的比較特咆。

期中分析的時點(diǎn)季惩、具體實(shí)施方式和所采用的α消耗函數(shù)等應(yīng)當(dāng)事先制訂計(jì)劃并在試驗(yàn)方案中闡明。對于確證性臨床試驗(yàn)腻格，原則上不得進(jìn)行計(jì)劃外期中分析画拾。

四、特殊考慮

（一）特殊人群試驗(yàn)

1.老年人群

老年患者的藥代動力學(xué)和/或藥效學(xué)特性有可能與成人患者存在差異菜职。老年患者的給藥劑量摊矮，需有可靠的研究數(shù)據(jù)予以支持。

建議根據(jù)藥物特點(diǎn)睬漩、治療定位和人群特征等影偶，考慮在抗精神病藥的臨床試驗(yàn)中納入部分老年患者或者單獨(dú)開展老年患者（世界衛(wèi)生組織WHO定義為≥65歲）臨床試驗(yàn)的必要性和可能性。

2.兒科人群

精神分裂癥起病于青壯年漫诬。在兒童中患病率低确羹，癥狀不典型届审，確診難度大。因此癣偶，不建議在≤12歲的精神分裂癥患者中開展抗精神病藥的臨床試驗(yàn)噪旭。

應(yīng)首先在成人中開展確證性臨床試驗(yàn)，證明抗精神病藥治療成人精神分裂癥安全有效恃楔，之后垢蔑，可以考慮擴(kuò)展抗精神病藥的適應(yīng)癥范圍至兒科人群，具體方法參考相關(guān)指導(dǎo)原則涡写。不建議在缺乏成人安全有效性數(shù)據(jù)時菩擦，直接在兒科人群中開展抗精神病藥臨床試驗(yàn)。由于篩選標(biāo)準(zhǔn)搅窿、評價標(biāo)準(zhǔn)及安全性監(jiān)測等方面難以達(dá)到充分一致嘁酿，不建議在成人確證性臨床試驗(yàn)中同時納入兒科人群患者。

在兒科人群中開展抗精神病藥的臨床試驗(yàn)時戈钢，應(yīng)首先評估兒科人群的臨床表現(xiàn)與成人的相似性痹仙，考慮兒科人群中存在的一些與年齡相關(guān)的癥狀特點(diǎn)。

兒科人群的自殺風(fēng)險(xiǎn)是已知的精神科藥物安全性風(fēng)險(xiǎn)之一殉了，在抗精神病藥臨床試驗(yàn)中應(yīng)重視對兒科人群自殺風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)測开仰。

兒科人群的表達(dá)能力和對病癥的理解程度不如成人，在進(jìn)行信息收集和報(bào)告時薪铜，應(yīng)采用適宜的交流手段和評估工具众弓，如專為兒科人群開發(fā)的評估量表。

（二）數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（Data Monitoring Committee隔箍，DMC）也稱為數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會（DSMB谓娃；DSMC），由一組具備相關(guān)專業(yè)知識和經(jīng)驗(yàn)的與試驗(yàn)無任何利益關(guān)系的專業(yè)人員組成蜒滩，定期對試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價滨达。其職責(zé)是：確保受試者安全和利益；確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性和可信性绍掂；及時恃打、準(zhǔn)確地將試驗(yàn)結(jié)果反饋到申辦方。

精神疾病患者往往屬于弱勢群體识俄，為了保證受試者的權(quán)益市缠，同時，為了確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性和可信性纫蝗，建議在抗精神病藥的臨床試驗(yàn)中建立DMC羔辉。

（三）客觀檢測指標(biāo)的應(yīng)用

鑒于精神分裂癥病生理特征的復(fù)雜性，迄今為止仇韩，還沒有用于精神分裂癥篩查或癥狀評估的客觀檢測指標(biāo)被廣泛認(rèn)可或被推薦使用在藥物臨床試驗(yàn)中睁衰。但是用牲，相關(guān)研究與探索已在逐步開展，比如藥物基因組學(xué)碉办、生物標(biāo)志物理币、神經(jīng)影像學(xué)步嘹、微生物學(xué)虐干、神經(jīng)免疫等。

隨著知識與技術(shù)的進(jìn)步肘习，在有合理依據(jù)的前提下际乘，可以考慮在抗精神病藥臨床研發(fā)中納入生物標(biāo)記物等客觀監(jiān)測指標(biāo)。

五漂佩、參考文獻(xiàn)

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2.精神分裂癥防治指南（2015年版）

3.CDE.治療精神分裂癥藥物臨床試驗(yàn)的一般考慮.2011年7月

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10.國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）系列指導(dǎo)原則

11.EMA.Guideline on Clinical Investigation of Medicinal Products in the Treatment of Schizophrenia. October 2012.

12.FDA.Establishment and Operation of Clinical Trial Data Monitoring Committees for Clinical Trial Sponsors. March 2006.

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附件：雙相障礙治療藥物的臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

一脖含、概述

本指導(dǎo)原則主要適用于在我國研發(fā)的創(chuàng)新的雙相障礙治療藥物，著重對確證性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的考慮要點(diǎn)提出建議投蝉，供藥物研發(fā)的申辦者和研究者參考养葵。有關(guān)創(chuàng)新藥研發(fā)共性原則的內(nèi)容，例如臨床藥理學(xué)研究瘩缆、探索性臨床試驗(yàn)关拒、上市后研究的要求等，未涵蓋于本指導(dǎo)原則的范疇庸娱。

應(yīng)用本指導(dǎo)原則時着绊，請同時參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Clinical Practice，GCP）熟尉、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use归露，ICH）和其他國內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識坠街，不具有強(qiáng)制性的法律約束力种烫。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新墅失。

二鼻御、基本原則

與其他創(chuàng)新藥一樣，雙相障礙治療藥物的臨床研發(fā)也應(yīng)本著“以說明書為目標(biāo)導(dǎo)向”的臨床研究模式灯趁。整個臨床研究計(jì)劃要設(shè)定明確的終極目標(biāo)與清晰的研究路徑裙靶，每個具體的臨床試驗(yàn)應(yīng)有明確的研究目的。

在每個臨床試驗(yàn)結(jié)束后稼炉，應(yīng)及時進(jìn)行階段性獲益與風(fēng)險(xiǎn)評估犹喜，以決定終止或繼續(xù)進(jìn)行臨床研究。

臨床試驗(yàn)應(yīng)科學(xué)地進(jìn)行設(shè)計(jì)草嫉、實(shí)施和分析阎敬，保證試驗(yàn)過程規(guī)范险锻、結(jié)果科學(xué)可靠，并完整真實(shí)地呈現(xiàn)在臨床試驗(yàn)報(bào)告中魄帽。

在設(shè)計(jì)雙相障礙治療藥物的臨床試驗(yàn)時现喳，建議咨詢有臨床研究經(jīng)驗(yàn)的精神科臨床專家和統(tǒng)計(jì)學(xué)專家，討論確定試驗(yàn)方案犬辰。

三嗦篱、確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮要點(diǎn)

（一）研究目的

雙相障礙（Bipolar Disorder，BD）幌缝，又稱雙相情感障礙灸促，一般是指既有躁狂或輕躁狂發(fā)作，又有抑郁發(fā)作的一類疾病涵卵。躁狂發(fā)作時浴栽，主要表現(xiàn)為情感高漲，興趣和動力增加轿偎，言語行為增多等典鸡；抑郁發(fā)作時，主要表現(xiàn)為情緒低落坏晦，興趣減退萝玷，思維行為遲滯等；也可表現(xiàn)為混合特征英遭。部分患者伴發(fā)精神病性癥狀砂腰、焦慮癥狀、軀體化癥狀等蔑氛。

雙相障礙一般呈發(fā)作性病程潘娄，躁狂和抑郁常反復(fù)循環(huán)、交替往復(fù)或不規(guī)則等多樣形式出現(xiàn)汇割，也可混合存在持拐。通常，躁狂發(fā)作持續(xù)1周以上恋得，抑郁發(fā)作持續(xù)2周以上啰哪。雙相障礙遵循“全病程治療”原則，包括急性期此妙、鞏固期和維持期侵宝。急性期的治療目標(biāo)是盡快控制發(fā)作相癥狀，爭取病情完全緩解继韵；鞏固期的治療目標(biāo)是保持急性期主要治療藥物的種類省喝、劑量、用法不變，促使病情持續(xù)緩解肛度；維持期的治療目標(biāo)是防止疾病復(fù)發(fā)傻唾。通常，急性期治療持續(xù)6至8周承耿；抑郁發(fā)作的鞏固期治療持續(xù)4至6個月冠骄，躁狂或混合發(fā)作的鞏固期治療持續(xù)2至3個月；維持期治療根據(jù)病情嚴(yán)重程度和發(fā)作特點(diǎn)等決定加袋。

目前凛辣，治療雙相障礙的藥物主要包括心境穩(wěn)定劑、抗精神病藥和抗抑郁藥锁荔。通常認(rèn)為蟀给，單藥治療或聯(lián)合用藥均可作為雙相障礙患者的治療選擇。心境穩(wěn)定劑和具有心境穩(wěn)定作用的抗精神病藥作為雙相障礙的基礎(chǔ)治療藥物阳堕。根據(jù)臨床治療需求，允許其他藥物作為增效治療藥物聯(lián)合用藥择克，比如恬总，抗抑郁藥聯(lián)合心境穩(wěn)定劑用于雙相障礙抑郁發(fā)作。

綜上肚邢，雙相障礙治療藥物的確證性臨床試驗(yàn)的研究目的可以劃分為以下四種情況：

第一種辱雅，證明單藥（試驗(yàn)藥）對雙相障礙雙相發(fā)作（躁狂發(fā)作和抑郁發(fā)作）均具有治療作用。

第二種苛每，證明單藥（試驗(yàn)藥）對雙相障礙單相發(fā)作（躁狂發(fā)作或抑郁發(fā)作）具有治療作用怨颜。

第三種，證明聯(lián)合用藥（試驗(yàn)藥與基礎(chǔ)治療藥物合用）對雙相障礙雙相發(fā)作（躁狂發(fā)作和抑郁發(fā)作）均具有治療作用木鸭。

第四種夯架，證明聯(lián)合用藥（試驗(yàn)藥與基礎(chǔ)治療藥物合用）對雙相障礙單相發(fā)作（躁狂發(fā)作或抑郁發(fā)作）具有治療作用。

原則上巴俯，四種情況均需要在確證藥物緩解發(fā)作相急性期癥狀且短期安全性良好的基礎(chǔ)上批痘，進(jìn)一步開展證明藥物預(yù)防雙相障礙反復(fù)發(fā)作和相對長期安全性的臨床試驗(yàn)。

藥物對輕躁狂的治療作用可通過對躁狂的治療作用外推獲得漏炕。對輕躁狂的治療作用不作為獨(dú)立研究目的舌恬。

（二）受試者

建議采用國際疾病分類（International Classification of Diseases，ICD）或精神疾病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊（The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders扭享，DSM）診斷系統(tǒng)進(jìn)行受試人群的篩選坠行。

建議采用基于ICD和DSM系統(tǒng)開發(fā)的、已被廣泛驗(yàn)證的診斷性量表作為診斷標(biāo)準(zhǔn)化工具续膳，如《DSM精神疾病用臨床定式檢查》（Structured Clinical Interview for DSM Disorders改艇，SCID）或《簡明國際神經(jīng)精神訪談》（Mini-international Neuropsychiatric Interview，M.I.N.I.）姑宽。

基于DSM-5診斷系統(tǒng)遣耍，存在雙相I型障礙和雙相II型障礙兩種常見的雙相障礙分型闺阱。雙相I型障礙是指至少包括一次躁狂發(fā)作，常伴有一次或多次抑郁發(fā)作舵变。雙相II型障礙是指至少包括一次抑郁發(fā)作和一次輕躁狂發(fā)作酣溃，從未有過躁狂發(fā)作。

在雙相障礙治療藥物的確證性臨床試驗(yàn)中纪隙，應(yīng)根據(jù)研究目的選擇受試者赊豌。如果研究目的是證明藥物對雙相障礙抑郁發(fā)作的治療作用，可以選擇雙相I型抑郁發(fā)作或雙相II型抑郁發(fā)作的患者绵咱。如果研究目的是證明藥物對雙相障礙躁狂發(fā)作的治療作用碘饼，應(yīng)選擇雙相I型躁狂發(fā)作的患者。

基于量表評分的嚴(yán)重程度篩選與研究目的相關(guān)悲伶。如果研究目的是證明藥物對雙相障礙抑郁發(fā)作的治療作用艾恼，通常建議漢密爾頓抑郁量表-17項(xiàng)（Hamilton Rating Scale for Depression，HAMD-17）評分≥18分锨耍，或蒙哥馬利-艾斯伯格抑郁量表（Montgomery–?sberg Depression Rating Scale执摆，MADRS）評分≥22分。如果研究目的是證明藥物對雙相障礙躁狂發(fā)作的治療作用平俩，通常建議Young躁狂量表（Young Mania Rating Scale）評分≥20分缅叔。

如果選擇其他診斷系統(tǒng)、診斷標(biāo)準(zhǔn)化工具泡缠、基于量表評分的嚴(yán)重程度篩選標(biāo)準(zhǔn)等趟蛋，應(yīng)在試驗(yàn)方案中闡述依據(jù)。

（三）試驗(yàn)類型

雙相障礙治療藥物的確證性臨床試驗(yàn)應(yīng)包括證明藥物能夠緩解發(fā)作相急性期癥狀和藥物能夠預(yù)防雙相障礙反復(fù)發(fā)作兩個部分鼎示。

1.短程試驗(yàn)

短程試驗(yàn)的主要目的是證明藥物緩解發(fā)作相急性期癥狀的作用同嚷。如果研究目的是針對躁狂發(fā)作，觀察期（雙盲治療期）通常不少于4周拄屈；如果研究目的是針對抑郁發(fā)作显钙，觀察期（雙盲治療期）通常不少于6周。

2.長程試驗(yàn)

長程試驗(yàn)的主要目的是證明藥物預(yù)防雙相障礙反復(fù)發(fā)作的作用斋值。通常绑雄，長程試驗(yàn)有以下兩種設(shè)計(jì)方法：

平行對照試驗(yàn)：可以是短程試驗(yàn)的延續(xù)。如果研究目的針對躁狂發(fā)作奥邮，觀察期通常不少于8周万牺；如果研究目的針對抑郁發(fā)作，觀察期通常不少于16周洽腺。

隨機(jī)撤藥試驗(yàn)：隨機(jī)撤藥試驗(yàn)分為兩個階段脚粟。

第一階段：所有受試者均服用試驗(yàn)藥物，采用開放、非對照設(shè)計(jì)核无，建議持續(xù)治療6至8周（包括滴定導(dǎo)入期和至少4至6周的劑量穩(wěn)定期）扣唱。

第二階段：符合要求的受試者進(jìn)入雙盲期，隨機(jī)分入試驗(yàn)藥組或安慰劑組团南，觀察兩組的復(fù)發(fā)情況噪沙。受試者持續(xù)接受治療直至達(dá)到預(yù)先規(guī)定的復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)或研究結(jié)束標(biāo)準(zhǔn)，如在觀察到多少起復(fù)發(fā)事件之后結(jié)束試驗(yàn)或期中分析結(jié)果陽性（試驗(yàn)藥組優(yōu)于安慰劑組）的情況下結(jié)束試驗(yàn)吐根。

本指導(dǎo)原則中建議的觀察期并非強(qiáng)制規(guī)定的截止時間點(diǎn)正歼，建議根據(jù)藥物特征和研究目的，確定合理的觀察期拷橘，并在試驗(yàn)方案中闡述依據(jù)脖耽。

（四）評估指標(biāo)

目前，無論是在臨床診療中還是在藥物臨床試驗(yàn)中拨臂，對雙相障礙嚴(yán)重程度及藥物療效的評估尚缺乏可靠的客觀指標(biāo)京多。使用經(jīng)過驗(yàn)證的具有良好信效度的量表是目前通行的評估方法。

目前符站，建議在雙相障礙藥物臨床試驗(yàn)中采用Young躁狂量表作為躁狂發(fā)作主要療效指標(biāo)評估工具卖寻，采用HAMD或MADRS作為抑郁發(fā)作主要療效指標(biāo)評估工具。

根據(jù)研究目的弯沥、藥物特征和適應(yīng)癥特點(diǎn)等，可以選擇其他量表作為次要療效指標(biāo)評估工具造星，如臨床總體印象量表鸳辛、焦慮評價量表、性功能評價量表毛彼、生活質(zhì)量評價量表舒疚、社會經(jīng)濟(jì)學(xué)評價量表等。在試驗(yàn)方案中衫凭，應(yīng)闡述所選擇的量表的合理性依據(jù)兜畸。

通常，建議以試驗(yàn)觀察終點(diǎn)相對于基線的主要療效指標(biāo)（量表評分）的變化值作為短程試驗(yàn)最主要的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析對象碘梢，其統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果作為評價藥物急性期療效的最主要的依據(jù)咬摇。在以藥物的維持療效為研究目的的長程試驗(yàn)中，根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)煞躬，可以采用短程試驗(yàn)主要療效指標(biāo)的延續(xù)觀察或者采用復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)作為主要療效指標(biāo)肛鹏。

有效率、緩解率和復(fù)發(fā)（復(fù)燃）率作為人群獲益的指標(biāo)恩沛，在藥品上市后的臨床診療實(shí)踐中具有重要的指導(dǎo)與參照意義在扰。因此，基于主要療效指標(biāo)（量表評分）計(jì)算所得的有效率、緩解率和復(fù)發(fā)（復(fù)燃）率通常作為關(guān)鍵次要療效指標(biāo)芒珠，是評價藥物療效的支持性依據(jù)桥狡。

有效是指治療后癥狀減輕，代表出現(xiàn)了有臨床意義的療效皱卓。通常裹芝，以主要療效指標(biāo)（量表評分）變化率≥50%來定義。

緩解是指治療后癥狀幾乎完全消失或完全消失好爬。通常以主要療效指標(biāo)（量表評分）達(dá)到某個數(shù)值來定義侥嫂，如Young躁狂量表評分≤5分；HAMD-17評分≤7分或MARDS評分≤12分蒸撕。

復(fù)發(fā)是指在經(jīng)過一段沒有或幾乎沒有癥狀的時間后莽入，主要精神病性癥狀的重新出現(xiàn)。在藥物臨床試驗(yàn)中跑放，復(fù)發(fā)能夠較全面和確切的反映疾病與藥物治療效果之間的關(guān)系押棋。復(fù)燃是指本次發(fā)作時的癥狀在停止藥物治療后即刻或幾乎即刻再次出現(xiàn)或加重，通常用于描述用藥時間過短（相對不當(dāng)?shù)闹委熜袨椋┮灾劣诎Y狀未達(dá)到良好控制的情況慈肯。無論是復(fù)發(fā)還是復(fù)燃都是具有臨床意義的指標(biāo)范益，可以根據(jù)藥物特點(diǎn)和研究目的進(jìn)行選擇，需在試驗(yàn)方案中闡述合理依據(jù)并給出明確的量化標(biāo)準(zhǔn)遭歉。

轉(zhuǎn)相是指處于抑郁/躁狂相發(fā)作的患者在治療（包括藥物或其他物理治療）期間出現(xiàn)符合躁狂或輕躁狂/抑郁發(fā)作的癥狀虫犀，符合癥狀及病程標(biāo)準(zhǔn)，并且癥狀持續(xù)時間超過了抑郁/躁狂相治療藥物的效應(yīng)持續(xù)時間肪援。

目前沒有統(tǒng)一的對于雙相障礙有效（率）证莺、緩解（率）、復(fù)發(fā)（率）堕义、復(fù)燃（率）猜旬、轉(zhuǎn)相（率）等指標(biāo)的量化標(biāo)準(zhǔn)。建議進(jìn)行充分調(diào)研和文獻(xiàn)匯總倦卖，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)與專家共識洒擦，確定明確的可操作性的量化標(biāo)準(zhǔn)，在試驗(yàn)方案中進(jìn)行闡述怕膛，并提供依據(jù)熟嫩。

雙相障礙治療藥物常見的安全性風(fēng)險(xiǎn)包括但不限于：自殺風(fēng)險(xiǎn)、體重與代謝異常嘉竟、錐體外系反應(yīng)邦危、心血管安全性風(fēng)險(xiǎn)、性功能障礙舍扰、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀倦蚪、血液學(xué)異常希坚、撤藥現(xiàn)象和藥物依賴性等。在臨床試驗(yàn)中陵且，建議對已知安全性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行監(jiān)測裁僧，同時，根據(jù)藥物藥理學(xué)機(jī)制及受試者特征垃准，對潛在的其他安全性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行監(jiān)測智榆。

（五）對照藥

建議根據(jù)研究目的、試驗(yàn)設(shè)計(jì)類別儿趋、評估指標(biāo)等合理選擇對照藥档低。如果采用優(yōu)效設(shè)計(jì)，對照藥可以是陽性藥或安慰劑蛔乖。如果采用非劣效設(shè)計(jì)梭甸，對照藥應(yīng)包括陽性藥和安慰劑，即三臂試驗(yàn)赃剂。在三臂試驗(yàn)中蜜雏，安慰劑可以作為內(nèi)部質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)，保證研究結(jié)果的可靠性淑停。

通常孝摘，陽性對照藥建議選擇藥理學(xué)機(jī)制相似的藥物。全新靶點(diǎn)/機(jī)制藥物的試驗(yàn)锰抡，可以選擇國內(nèi)已上市的妻往、臨床應(yīng)用廣泛的、有循證證據(jù)的安全有效治療藥物作為陽性對照藥试和。如有原研藥品蒲讯，建議作為首選。

安慰劑對照的臨床試驗(yàn)應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行試驗(yàn)方案規(guī)定的退出與終止程序灰署，最大程度地降低受試者風(fēng)險(xiǎn)。必要時局嘁，可考慮在嚴(yán)密管理與監(jiān)測的精神科病房內(nèi)開展安慰劑對照的臨床試驗(yàn)溉箕。

（六）合并治療

建議對臨床試驗(yàn)中的合并用藥進(jìn)行明確嚴(yán)格的規(guī)定。對于允許使用的合并用藥悦昵，無論是試驗(yàn)前即可服用還是試驗(yàn)中允許服用的肴茄，均應(yīng)明確其使用條件，列出可接受的劑量范圍及使用期限但指。

心理咨詢寡痰、支持性心理治療和康復(fù)治療等是精神科臨床治療中常見的輔助治療方式。改良電抽搐治療（Modified Electronconvulsive Therapy棋凳，MECT）等物理治療拦坠，以及光照治療连躏、音樂療法、運(yùn)動療法佳跃、針灸等其他治療方法也已在臨床上廣泛使用或開始使用（有些治療尚未獲批適應(yīng)癥）怠义。這些方式本身可能對緩解癥狀有所助益，也可能會增加安慰劑效應(yīng)啦别，從而影響對試驗(yàn)藥物安全有效性的客觀評價陷母，特別是當(dāng)這些方式的運(yùn)用在各個研究中心間不統(tǒng)一時。建議根據(jù)藥物特征及治療定位怯录，預(yù)先在試驗(yàn)方案中明確規(guī)定是否允許使用輔助治療方式尿欲，并對試驗(yàn)過程中發(fā)生的所有輔助治療方式進(jìn)行詳細(xì)記錄，在試驗(yàn)結(jié)果分析時牡呀，討論其對藥物安全有效性評價的影響溜舷。

（七）數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析

統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中應(yīng)清晰描述主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的定義，包括具體觀察和測量的方法沼昵、觀察時點(diǎn)腾枣、指標(biāo)屬性。如果主要指標(biāo)需要通過計(jì)算得到极金，則需給出相應(yīng)的計(jì)算公式跨跨。

臨床試驗(yàn)的分析數(shù)據(jù)集一般包括意向治療分析（Intention to Treat Analysis，ITT）/全分析集（Full Analysis Set囱皿，F(xiàn)AS）勇婴、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）嘱腥、安全性數(shù)據(jù)集（Safety Set耕渴，SS）。通常齿兔，建議同時采用FAS和PPS進(jìn)行主要療效指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析橱脸，且要求對二者的結(jié)論進(jìn)行比較分析。

安全性分析的資料主要來源于受試者的主訴分苇、癥狀添诉、體征以及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等。建議對不良事件采用統(tǒng)一的編碼詞典進(jìn)行編碼医寿，比如藥事管理的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)術(shù)語集（Medical Dictionary for Regulatory Activities栏赴，MedDRA）。對不良事件的分析靖秩，應(yīng)按事件發(fā)生的頻數(shù)卢操、頻次和發(fā)生率描述，進(jìn)行組間發(fā)生率的比較件父。

期中分析的時點(diǎn)企奔、具體實(shí)施方式和所采用的α消耗函數(shù)等應(yīng)當(dāng)事先制訂計(jì)劃并在試驗(yàn)方案中闡明祸播。對于確證性臨床試驗(yàn)，原則上不得進(jìn)行計(jì)劃外期中分析璃疫。

四迅忙、特殊考慮

（一）特殊人群試驗(yàn)

1.高齡/老年人群

50歲后首發(fā)的雙相障礙、雙相障礙患者進(jìn)入老齡窖韧、繼發(fā)于軀體疾病或物質(zhì)依賴等的老年期雙相障礙在臨床中并不少見姆巨。建議根據(jù)臨床需求和藥物特點(diǎn)等，考慮在雙相障礙治療藥物的臨床試驗(yàn)中納入部分高齡/老年人群或者單獨(dú)開展高齡/老年人群臨床試驗(yàn)的必要性和可能性姐蝠。

高齡/老年患者的藥代動力學(xué)和/或藥效學(xué)特性有可能與年輕成人患者存在差異嫩碘。高齡/老年患者的給藥劑量，需有可靠的研究數(shù)據(jù)予以支持幕柬。

2.兒科人群

雙相障礙主要發(fā)病于成人早期臊啃。在兒童中，特別是低齡兒童中患病率低拆内，癥狀不典型旋圆，確診難度大。因此麸恍，不建議在＜6歲的兒科人群中開展雙相障礙治療藥物的臨床試驗(yàn)灵巧。

應(yīng)首先在成人中開展確證性臨床試驗(yàn)，證明藥物治療成人雙相障礙安全有效抹沪，之后刻肄，可以考慮擴(kuò)展適應(yīng)癥范圍至兒科人群，具體方法參考相關(guān)指導(dǎo)原則融欧。不建議在缺乏成人安全有效性數(shù)據(jù)時敏弃，直接在兒科人群中開展雙相障礙治療藥物的臨床試驗(yàn)。由于篩選標(biāo)準(zhǔn)噪馏、評價標(biāo)準(zhǔn)及安全性監(jiān)測等方面難以達(dá)到充分一致麦到，不建議在成人確證性臨床試驗(yàn)中同時納入兒科人群患者。

在兒科人群中開展雙相障礙治療藥物的臨床試驗(yàn)時欠肾，應(yīng)首先評估兒科人群的臨床表現(xiàn)與成人的相似性隅要，考慮兒科人群中存在的一些與年齡相關(guān)的癥狀特點(diǎn)。

兒科人群的自殺風(fēng)險(xiǎn)是已知的精神科藥物安全性風(fēng)險(xiǎn)之一刷航，在雙相障礙治療藥物的臨床試驗(yàn)中應(yīng)重視對受試者自殺風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)測。

兒科人群的表達(dá)能力和對病癥的理解程度不如成人驱糜，在進(jìn)行信息收集和報(bào)告的時候启尚，應(yīng)采用適宜的交流手段和評估工具，如專為兒科人群開發(fā)的評估量表喧弦。

（二）增效治療試驗(yàn)

增效治療（Augmentation Treatment）是指使用一種藥物增強(qiáng)另一種藥物的療效纤秃，僅在使用基礎(chǔ)治療藥物后癥狀緩解不充分時采用竹小。通常，增效藥物單獨(dú)用于雙相障礙治療時不產(chǎn)生有臨床意義的癥狀改善或無法滿足治療要求蝎杯。

在增效治療試驗(yàn)中傲钳，應(yīng)納入對基礎(chǔ)治療藥物部分有效的患者，而不應(yīng)納入完全無效的患者戒甜。在試驗(yàn)方案中需對“部分有效”的判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行明確規(guī)定棺昵，并提供依據(jù)。

通常润申，在平行對照的增效治療試驗(yàn)中销贝，受試者在接受開放的基礎(chǔ)治療藥物的同時，隨機(jī)接受試驗(yàn)藥（增效治療藥物）或安慰劑治療呻纹。在證明預(yù)防復(fù)發(fā)療效的隨機(jī)撤藥試驗(yàn)中堆生，受試者在接受開放的基礎(chǔ)治療藥物聯(lián)合增效治療藥物治療達(dá)到療效穩(wěn)定后，隨機(jī)接受基礎(chǔ)治療藥物或繼續(xù)保持穩(wěn)定時的聯(lián)合治療方案雷酪。

（三）數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（Data Monitoring Committee淑仆，DMC）也稱為數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會（DSMB；DSMC）哥力，由一組具備相關(guān)專業(yè)知識和經(jīng)驗(yàn)的與試驗(yàn)無任何利益關(guān)系的專業(yè)人員組成蔗怠，定期對試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價。其職責(zé)是：確保受試者安全和利益省骂；確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性和可信性蟀淮；及時、準(zhǔn)確地將試驗(yàn)結(jié)果反饋到申辦方钞澳。

精神疾病患者往往屬于弱勢群體怠惶，為了保證受試者的權(quán)益，同時轧粟，為了確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性和可信性策治，建議在創(chuàng)新的雙相障礙治療藥物的臨床試驗(yàn)中建立DMC。

（四）客觀檢測指標(biāo)的應(yīng)用

鑒于雙相障礙病生理特征的復(fù)雜性础辉，迄今為止肄埠，還沒有用于雙相障礙篩查或癥狀評估的客觀檢測指標(biāo)被廣泛認(rèn)可或被推薦使用在藥物臨床試驗(yàn)中。但是知狂，相關(guān)研究與探索已在逐步開展搓胯，比如藥物基因組學(xué)、生物標(biāo)志物啰痒、神經(jīng)影像學(xué)臂沽、微生物學(xué)、神經(jīng)免疫等锥拖。

隨著知識與技術(shù)的進(jìn)步橡戈，在有合理依據(jù)的前提下阎肌，可以考慮在雙相障礙治療藥物的臨床研發(fā)中納入生物標(biāo)記物等客觀監(jiān)測指標(biāo)。

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