老司机福利精品日韩AV,成人影院无码AV一区二区,亚洲AV日韩第一第二社区,极品露脸日韩AV

???一、背景簡(jiǎn)介
?????? 隨著腫瘤免疫治療的發(fā)展乒萝，細(xì)胞免疫治療在惡性腫瘤中的治療潛力得到越來(lái)越多的關(guān)注咱筛。其中靶疟，嵌合抗原受體T淋巴細(xì)胞（CAR-T）在淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤噪漾，如B淋巴細(xì)胞白血病凳厢、B細(xì)胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤等的治療中展現(xiàn)出非常有吸引力的治療前景否淤。由于CAR-T細(xì)胞治療屬于非常前沿的產(chǎn)品窝剖，國(guó)內(nèi)审残、國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)產(chǎn)品的特性梭域、尤其是臨床療效和安全性風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn)和評(píng)價(jià)還在不斷積累經(jīng)驗(yàn)，尚未制定出成熟的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)搅轿。
?????? 目前病涨，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）收到多家企業(yè)或研究機(jī)構(gòu)遞交的CAR-T細(xì)胞治療淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。CDE在審評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)璧坟，申請(qǐng)人遞交的臨床試驗(yàn)方案在受試者篩選既穆、療效預(yù)后指標(biāo)、風(fēng)險(xiǎn)控制等方面存在很多共性問(wèn)題雀鹃，可能影響受試者的安全性和療效判斷幻工。
?????? 為了進(jìn)一步促進(jìn)我國(guó)CAR-T類(lèi)細(xì)胞產(chǎn)品治療淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤的新藥臨床試驗(yàn)的規(guī)范開(kāi)展，保障患者在臨床試驗(yàn)期間的權(quán)益和安全性褐澎，我中心對(duì)上述共性問(wèn)題進(jìn)行了梳理并與相關(guān)領(lǐng)域的臨床專(zhuān)家進(jìn)行了探討会钝，旨在與專(zhuān)家和業(yè)界在科學(xué)設(shè)計(jì)和開(kāi)展CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)方面達(dá)成共識(shí)，本文中的相關(guān)內(nèi)容及考慮要點(diǎn)可能隨著CAR-T類(lèi)細(xì)胞治療臨床研究和相關(guān)疾病臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的積累而進(jìn)一步完善工三。同時(shí)狞吏，也鼓勵(lì)申辦方或研究者在此基礎(chǔ)上，結(jié)合具體產(chǎn)品的種類(lèi)特征和研究進(jìn)展舍娜，根據(jù)實(shí)際情況制定更有利于探索產(chǎn)品有效性和安全性的臨床試驗(yàn)方案仁沃。
???????二岖习、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的考慮
?????? （一）受試者年齡
?????? 在以急性B淋巴細(xì)胞白血病為適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)中，考慮到兒童及青少年與成人患者在致病原因赡析、免疫表型创撼、染色體異常、化療方案奇搪、臨床預(yù)后等方面存在較大差異曼中，而上述差異又可能對(duì)臨床試驗(yàn)中的干預(yù)手段（細(xì)胞治療）的反應(yīng)帶來(lái)差異，因此住龙，建議不要在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中同時(shí)招募兒童及青少年患者與成年患者肯绅，申請(qǐng)人可基于不同年齡患者的臨床發(fā)病和治療預(yù)后等方面的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的試驗(yàn)方案监征，在兒童及青少年患者與成人患者中分別開(kāi)展研究芽接。
?????? （二）受試者入選標(biāo)準(zhǔn)
?????? 1、急性B淋巴細(xì)胞白血怖摺（B-ALL）
?????? 成人ALL患者接受系統(tǒng)治療后彪标，完全緩解（CR）率可達(dá)70%～90%，3～5年無(wú)病生存（DFS）率達(dá)30%～60%掷豺；兒童ALL患者的長(zhǎng)期無(wú)事件生存率可達(dá)70%～80%捞烟。因此，為保護(hù)受試者利益萌业，應(yīng)首先考慮讓患者接受現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)治療坷襟。而對(duì)于免疫細(xì)胞產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)則應(yīng)選擇在缺乏有效治療手段的復(fù)發(fā)性或難治性（R/R）患者中開(kāi)展，以期患者參與臨床試驗(yàn)的獲益能大于風(fēng)險(xiǎn)生年。申請(qǐng)人應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中明確復(fù)發(fā)性或難治性ALL的定義婴程，例如首次緩解后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)；標(biāo)準(zhǔn)化療方案2個(gè)周期未達(dá)到完全緩解的初次難治抱婉，或一線(xiàn)或多線(xiàn)挽救化療后未達(dá)到完全緩解或復(fù)發(fā)档叔；或自體或異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)等。
?????? 對(duì)于費(fèi)城染色體陽(yáng)性（Ph+）的受試者蒸绩，參加臨床試驗(yàn)前應(yīng)至少接受過(guò)兩種酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物治療后復(fù)發(fā)或難治衙四，或者不耐受TKI類(lèi)藥物治療。同時(shí)独溯，鼓勵(lì)申請(qǐng)人根據(jù)臨床研究的新進(jìn)展合理調(diào)整受試者的招募標(biāo)準(zhǔn)凹毛，例如伴t315i突變的Ph+ ALL患者對(duì)一、二代TKI類(lèi)藥物耐藥葬爽，在缺乏有效的TKI類(lèi)藥物治療的情況下鸳岩，不要求患者必須接受至少兩種TKI類(lèi)藥物治療。
?????? 2、B細(xì)胞淋巴瘤
?????? B細(xì)胞淋巴瘤是一組起源于B淋巴細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤听番，具有不同分子特性和預(yù)后把丹，臨床病理亞型可分為侵襲性（生長(zhǎng)快速或高等級(jí)，如彌散性大 B 細(xì)胞淋巴瘤）和惰性（生長(zhǎng)緩慢或低等級(jí)核看， 如FL躯法，CLL等）。為保護(hù)受試者權(quán)益券豺，CAR-T細(xì)胞臨床研究應(yīng)選擇前期進(jìn)過(guò)規(guī)范治療滚蚪，目前缺乏有效治療手段的復(fù)發(fā)性或難治性患者中開(kāi)展。由于不同病理亞型患者可選擇的標(biāo)準(zhǔn)治療方案和疾病進(jìn)展特征不同读黑，針對(duì)侵襲性疾病應(yīng)考慮至少二線(xiàn)治療失敗后的患者拷肌、原發(fā)耐藥、移植后復(fù)發(fā)的患者旨巷。針對(duì)惰性入選條件可以更嚴(yán)格，應(yīng)考慮大于等于三線(xiàn)治療失敗的患者添忘。CD20陽(yáng)性患者應(yīng)接受過(guò)相應(yīng)的靶向治療采呐。
?????? 3、多發(fā)性骨髓瘤
?????? 我國(guó)的多發(fā)性骨髓瘤治療選擇在近期已有較大進(jìn)展搁骑，多種治療藥物斧吐，包括CD38單抗目前已批準(zhǔn)上市。2017中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南已將硼替佐米仲器，沙利度胺和來(lái)那度胺作為復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的關(guān)鍵藥物煤率。
?????? 多發(fā)性骨髓瘤病情進(jìn)展通常較慢，CAR-T作為一種潛在風(fēng)險(xiǎn)較高的多發(fā)性骨髓瘤療法乏冀，在無(wú)充分臨床研究數(shù)據(jù)支持前蝶糯，應(yīng)放在經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療后的末線(xiàn)治療更為合適，即在蛋白酶抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑治療無(wú)效辆沦、在接受過(guò)三線(xiàn)以上正規(guī)的治療失敗的復(fù)發(fā)難治患者昼捍。
?????? （三）試驗(yàn)設(shè)計(jì)
?????? 鼓勵(lì)申請(qǐng)人在關(guān)鍵的確證性臨床試驗(yàn)中采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，如果隨機(jī)對(duì)照研究不可行丛滋，申請(qǐng)人應(yīng)說(shuō)明理由并解釋擬采用的試驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理性央匀。
?????? 當(dāng)關(guān)鍵確證性臨床試驗(yàn)為非隨機(jī)對(duì)照研究，且統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)采用目標(biāo)值法時(shí)技窝，主要療效指標(biāo)的可信區(qū)間下限（例如95%可信區(qū)間下限）不應(yīng)低于現(xiàn)有治療方法在目標(biāo)適應(yīng)癥人群中的有效率试著，并提供目標(biāo)值設(shè)定的臨床依據(jù)和相關(guān)研究資料。靶值（target）的設(shè)定應(yīng)根據(jù)探索性臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果叙冕、國(guó)內(nèi)外同類(lèi)產(chǎn)品及其它治療產(chǎn)品已經(jīng)取得的臨床研究結(jié)果橱柒、現(xiàn)有治療的臨床療效等綜合考慮。
?????? CAR-T細(xì)胞是經(jīng)過(guò)基因修飾的細(xì)胞治療產(chǎn)品，可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）砍毡、神經(jīng)毒性等多種嚴(yán)重不良反應(yīng)十旗，因此，關(guān)鍵確證性臨床試驗(yàn)的受試者規(guī)模在滿(mǎn)足基于療效的統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)的前提下聂袱，還應(yīng)提供暴露CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品在受試者中的安全性風(fēng)險(xiǎn)的較充分的數(shù)據(jù)溯内。
?????? （四）療效終點(diǎn)
?????? 生存時(shí)間是評(píng)價(jià)惡性腫瘤治療藥物療效的金標(biāo)準(zhǔn)，而對(duì)于生存期較長(zhǎng)的瘤種或后續(xù)治療干預(yù)較多的情況欠捶，選擇合理的替代終點(diǎn)也具有其可行性闷畸。
?????? 1、急性B淋巴細(xì)胞白血餐讨汀（B-ALL）
?????? 目前佑菩，對(duì)于復(fù)發(fā)難治的B-ALL的CAR-T細(xì)胞治療，國(guó)際上通常采用客觀緩解率（ORR）作為療效的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)裁赠，這一方面是因?yàn)镃AR-T細(xì)胞治療的目標(biāo)是長(zhǎng)期持續(xù)緩解殿漠，另一方面則是腫瘤緩解與生存時(shí)間的相關(guān)性。臨床試驗(yàn)中可以在若干不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)受試者的療效指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)佩捞。為了更客觀地反應(yīng)CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的療效及受試者的預(yù)后绞幌，主要療效指標(biāo)的評(píng)價(jià)時(shí)間不應(yīng)短于三個(gè)月，同時(shí)應(yīng)對(duì)CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品在受試者中的長(zhǎng)期療效和安全性進(jìn)行持續(xù)隨訪(fǎng)一忱。此外莲蜘，除ORR外，建議同時(shí)觀察受試者的緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）帘营、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）和總生存時(shí)間（OS）等療效指標(biāo)票渠，以全面評(píng)價(jià)受試者接受CAR-T細(xì)胞治療后的臨床獲益情況。
?????? 2芬迄、B細(xì)胞淋巴瘤
?????? B細(xì)胞淋巴瘤的主要短期療效評(píng)估指標(biāo)可采用ORR裙闪，評(píng)價(jià)時(shí)間不應(yīng)短于三個(gè)月。其他療效指標(biāo)應(yīng)包括緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）瘤贷、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）和總生存時(shí)間（OS）等哆念。
?????? 此外，基于目前已經(jīng)獲批上市的CAR-T細(xì)胞治療B細(xì)胞淋巴瘤的效果灼鞋，結(jié)合不同病理亞型不盡相同的治療目標(biāo)桨拉，可以在臨床研究中進(jìn)一步收集對(duì)臨床評(píng)價(jià)更有意義的短期療效指標(biāo)。其中孙悦，侵襲性疾病進(jìn)展快涎捆，如經(jīng)治療后未能達(dá)到完全緩解則可能于短期內(nèi)復(fù)發(fā)，患者最終的生存獲益不顯著疤巩。因此灯葡，對(duì)于如彌散性大 B 細(xì)胞淋巴瘤等侵襲性疾病亞型蒙便，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注完全緩解率，評(píng)價(jià)時(shí)間至少為3個(gè)月结阅。
?????? 3仓陆、多發(fā)性骨髓瘤
?????? 多發(fā)性骨髓瘤目前常用的短期療效評(píng)價(jià)指標(biāo)為根據(jù)國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG）的療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的ORR⌒保考慮到該疾病進(jìn)展可能較慢厚柳，CAR-T細(xì)胞治療的短期療效評(píng)價(jià)時(shí)間至少為3個(gè)月以上。其他的療效指標(biāo)可包括MRD陰性的緩解持續(xù)時(shí)間沐兵、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）别垮、總生存期（OS）等。
?????? （五）藥代動(dòng)力學(xué)扎谎、免疫原性和探索性研究
?????? CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品是一類(lèi)活細(xì)胞產(chǎn)品碳想，藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與傳統(tǒng)的化學(xué)或生物藥物有明顯差異，回輸體內(nèi)后可能增殖并存活較長(zhǎng)時(shí)間毁靶。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的類(lèi)型胧奔，在臨床試驗(yàn)方案中制定科學(xué)的藥代動(dòng)力學(xué)檢測(cè)方法。如果一種方法不能完全反映細(xì)胞在體內(nèi)的PK特性预吆，建議申請(qǐng)人采用多種檢測(cè)技術(shù)（如qPCR和流式細(xì)胞法）充分研究細(xì)胞在體內(nèi)的增殖和存活情況葡盗。
?????? CAR-T細(xì)胞經(jīng)過(guò)基因改造后回輸進(jìn)入體內(nèi)，該細(xì)胞合成的外源蛋白可通過(guò)刺免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相應(yīng)的抗體啡浊，應(yīng)在臨床研究中關(guān)注是否存在CAR-T細(xì)胞制劑的抗體。
?????? 考慮到CAR-T產(chǎn)品作為新興的免疫治療方法胶背，由于不同種屬動(dòng)物與人類(lèi)的免疫系統(tǒng)存在較大區(qū)別扳辆，且此類(lèi)產(chǎn)品制備工藝復(fù)雜，臨床受試者個(gè)體差異較大爹蒋，臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限雷镀，故，目前在對(duì)CAR-T細(xì)胞療效和安全性相關(guān)的多個(gè)方面缺乏必要和深入的研究遵非。因此鼓勵(lì)申請(qǐng)人在臨床研究過(guò)程中進(jìn)行有益的探索性研究兆剃，如，不同T細(xì)胞亞群對(duì)藥效學(xué)华媳、安全性和臨床活性影響被核，治療后緩解或耐藥性的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物等，為此類(lèi)產(chǎn)品后續(xù)的研發(fā)和應(yīng)用提供必要的數(shù)據(jù)娇紊。
???????三勃提、臨床試驗(yàn)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)控制
?????? 國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)顯示，CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品触茎，是經(jīng)基因修飾的凹尺，可能導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、神經(jīng)毒性、腫瘤溶解綜合征（TLS）吊宋、巨噬細(xì)胞激活綜合征等不良反應(yīng)纲辽。近年來(lái)，隨著CRISPR/Cas9等基因編輯技術(shù)在免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域的應(yīng)用璃搜，新產(chǎn)品和新技術(shù)也給患者帶來(lái)很多潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)拖吼，例如脫靶效應(yīng)、致瘤性等腺劣。因此绿贞，安全性風(fēng)險(xiǎn)的控制方案是衡量CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施能力最關(guān)鍵的考慮因素之一。
?????? 在臨床試驗(yàn)方案中橘原，須明確申請(qǐng)人和研究者的責(zé)任及對(duì)受試者出現(xiàn)重大風(fēng)險(xiǎn)的保障措施籍铁。需根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)，針對(duì)臨床試驗(yàn)中可能出現(xiàn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)趾断，制定全面拒名、可操作的風(fēng)險(xiǎn)控制方案。應(yīng)分別對(duì)具體風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防芋酌、識(shí)別增显、診斷、處理和預(yù)后隨訪(fǎng)等進(jìn)行詳細(xì)描述菜臣。建議申請(qǐng)人在制定風(fēng)險(xiǎn)控制方案時(shí)伊丘，參考國(guó)內(nèi)外已經(jīng)形成的臨床共識(shí)或者最新的權(quán)威研究結(jié)果，提高風(fēng)險(xiǎn)控制措施的科學(xué)性和合理性萄天。例如异瞭，國(guó)內(nèi)外臨床專(zhuān)家對(duì)CART細(xì)胞治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如CRS卦须、神經(jīng)毒性睛宝、巨噬細(xì)胞激活綜合征等已經(jīng)有比較清楚的認(rèn)識(shí)，很多CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)的分級(jí)和控制方法已經(jīng)在Lancet摊壳、Blood酬楚、Nature Reviews Clinical Oncology等國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)雜志上發(fā)表，并在國(guó)內(nèi)外臨床醫(yī)生中達(dá)成了廣泛共識(shí)粒颂，對(duì)于有效控制臨床試驗(yàn)過(guò)程中的安全性風(fēng)險(xiǎn)有重要的參考價(jià)值谜珠。
?????? 此外，考慮到CAR-T細(xì)胞治療具有較高的安全性風(fēng)險(xiǎn)仑萧，對(duì)研究者的臨床經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)水平要求較高浸船，并需要保證急救藥物的儲(chǔ)備有ICU等相關(guān)科室的配合支持，并對(duì)研究者進(jìn)行有效和規(guī)范的培訓(xùn)寝蹈。尤其在早期臨床研究中李命，申請(qǐng)人應(yīng)考慮選擇有細(xì)胞治療經(jīng)驗(yàn)以及不良反應(yīng)診斷和處置能力的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和研究者開(kāi)展臨床試驗(yàn)登淘。在開(kāi)展早期劑量探索研究時(shí)，應(yīng)設(shè)置合理的入組時(shí)間間隔封字，建議每個(gè)劑量水平的受試者入組間隔不少于2周黔州，以充分觀察每位受試者在細(xì)胞回輸后是否出現(xiàn)CRS、神經(jīng)毒性等嚴(yán)重不良反應(yīng)阔籽，確绷髌蓿患者參與CAR-T細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)的安全性。為了確保安全性監(jiān)測(cè)笆制，申辦方可考慮成立有多專(zhuān)業(yè)富有經(jīng)驗(yàn)的成員組成的安全性評(píng)估小組绅这，討論臨床研究中受試者安全性問(wèn)題，為申辦方提供決策的建議在辆。
?????? 申請(qǐng)人應(yīng)在臨床研究階段中充分收集不良反應(yīng)數(shù)據(jù)证薇，在臨床研發(fā)過(guò)程中不斷完善風(fēng)險(xiǎn)控制方案。近期安全性隨訪(fǎng)時(shí)間可根據(jù)前期藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)合理設(shè)置匆篓，如可隨訪(fǎng)至體內(nèi)檢測(cè)不到本品或輸注后2年猬肖，以時(shí)間長(zhǎng)者為準(zhǔn)。同時(shí)猾妖，由于CAR-T細(xì)胞經(jīng)過(guò)基因編輯改造函以，有潛在的致瘤性風(fēng)險(xiǎn)，在缺乏充足的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)前啼脑，應(yīng)對(duì)受試者的致瘤性進(jìn)行終身隨訪(fǎng)或至少持續(xù)15年轨畏。
???????[參考文獻(xiàn)]
?????? [1] Tang J, Hubbard-Lucey VM, Pearce L, et al. The global landscape of cancer cell therapy[J]. Nat Rev Drug Discov 2018;17(7):465-466.?
?????? [2] Gou L, Gao J, Yang H, et al. The landscape of CAR T-cell therapy in the United States and China: a comparative analysis[J]. Int J Cancer 2018; 10.1002/ijc.31924.?
?????? [3] 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì). 中國(guó)成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南(2016年版)[J]. 中華血液學(xué)雜志, 2016, 37(10):837-845.
?????? [4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組. 兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議（第四次修訂）[J].中華兒科雜志.2014,52(9):641-644.
?????? [5] 石遠(yuǎn)凱,孫燕,劉彤華. 中國(guó)惡性淋巴瘤診療規(guī)范(2015年版)[J] 中華腫瘤雜志.2015,37(2):148-158.
?????? [6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組,中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)兒科專(zhuān)業(yè)委員會(huì),《中華兒科雜志》編輯委員會(huì).兒童非霍奇金淋巴瘤診療建議[J].中華兒科雜志,2011,49(3):186-192.
?????? [7] 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì),中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)多發(fā)性骨髓瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì).中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)[J].中華內(nèi)科雜志,2017,56(11):866-870.
?????? [8] Neelapu S.S., Tummala S, Kebriaei P, et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy-assessment and management of toxicities[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2017, 15(1).
?????? [9] Brudno J.N., Kochenderfer J.N.. Toxicities of chimeric antigen receptor T cells: recognition and management.[J]. Blood, 2016, 127(26):3321.
?????? [10] Neelapu S.S., Tummala S., Kebriaei P, et al. Toxicity management after chimeric antigen receptor T cell therapy: one size does not fit "ALL"[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2018, 15(4).
?????? [11] Lee DW, Gardner R, Porter DL, et al. Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome[J].Blood.2014;124(2):188-195.
?????? [12] Maude, S.L., T.W. Laetsch, J. Buechner, et al., Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia[J]. N Engl J Med, 2018. 378(5): 439-448.
?????? [13] Neelapu, S.S., F.L. Locke, N.L. Bartlett, et al., Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma[J]. N Engl J Med, 2017. 377(26): 2531-2544.
?????? [14] FDA. Guidance for Industry Gene Therapy Clinical Trials – Observing Subjects for Delayed Adverse Events [EB/OL]. (2006-11)https://www.fda.gov/downloads/biologicsbloodvaccines/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/cellularandgenetherapy/ucm078719.pdf
?????? [15] EMA. Follow-up of patients administered with gene therapy medicinal products [EB/OL].(2010-01-05)?https://www.ema.europa.eu/follow-patients-administered-gene-therapy-medicinal-products