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為鼓勵創(chuàng)新绵颅，提高申請人和監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通交流的質(zhì)量與效率，加快新藥研發(fā)，我中心組織制訂了《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)前會議藥學(xué)共性問題及相關(guān)技術(shù)要求（征求意見稿）》锡迅。

我們誠摯地歡迎社會各界對征求意見稿提出寶貴意見和建議诀姚，并及時反饋給我們勒蜀，以便后續(xù)完善宦言。征求意見時限為自發(fā)布之日起一個月险绘。

您的反饋意見請發(fā)到以下聯(lián)系人的郵箱：

聯(lián)系人：徐立華、趙蕾色建、趙一飛

聯(lián)系方式：xulh@cde.org.cn哺呜、zhaol@cde.org.cn

感謝您的參與和大力支持。

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

2022年08月02日

化學(xué)藥品創(chuàng)新藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)前會議藥學(xué)共性問題及相關(guān)技術(shù)要求（征求意見稿）

一箕戳、前言

為鼓勵創(chuàng)新某残，加快新藥研發(fā)，《藥品注冊管理辦法》規(guī)定藥品注冊申請人（以下簡稱“申請人”）在藥物臨床試驗(yàn)關(guān)鍵階段陵吸，可以就重大問題與藥品審評中心等專業(yè)技術(shù)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流玻墅。

創(chuàng)新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束（EOPⅡ）/Ⅲ期臨床試驗(yàn)啟動前溝通會議是臨床試驗(yàn)期間的重要溝通交流會議。申請人在提出 Pre-Ⅲ期藥學(xué)會議申請時壮虫，需明確會議目的澳厢，提出具體的溝通交流問題，準(zhǔn)備詳細(xì)的資料和研究數(shù)據(jù)囚似，以盡早確定并解決后續(xù)研究的關(guān)鍵藥學(xué)問題姊康。本技術(shù)要求主要闡述化學(xué)藥品創(chuàng)新藥 Pre-Ⅲ期藥學(xué)會議共性問題及一般性要求，提高申請人和藥品審評機(jī)構(gòu)溝通交流的質(zhì)量與效率幌蹈。

本技術(shù)要求的適用范圍包括化學(xué)創(chuàng)新藥和改良型新藥碎瓢。應(yīng)用本技術(shù)要求時，建議申請人同時參考創(chuàng)新藥相關(guān)指南转迷，按照創(chuàng)新藥研發(fā)一般規(guī)律開展工作戴仁。

本技術(shù)要求僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識，不具有強(qiáng)制性的法律約束力乞易。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展贱僚，本技術(shù)要求中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。

二毕蠢、總體考慮

申請人是創(chuàng)新藥研發(fā)和注冊申報的責(zé)任主體吝沃。

申請人應(yīng)伴隨 I/II 期臨床試驗(yàn)的開展，結(jié)合藥物自身特點(diǎn)和 I/II 期臨床試驗(yàn)研究階段積累的認(rèn)知和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)魏刘，盡早針對臨床試驗(yàn)通知書中藥學(xué)相關(guān)遺留問題俐逛，并對照《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）Ⅲ期臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究信息指南》等技術(shù)要求完善相關(guān)研究，以滿足Ⅲ期臨床試驗(yàn)的要求绊含。會議前申請人需梳理已有藥學(xué)研究內(nèi)容桑嘶，明確需要溝通交流的問題，準(zhǔn)備詳細(xì)的資料和研究數(shù)據(jù)躬充。

對于工藝復(fù)雜和質(zhì)控難度大的原料藥（例如多肽逃顶、小分子核酸、聚合物產(chǎn)品充甚、含多個手性中心以政、含發(fā)酵工藝或者天然來源等藥物）霸褒、復(fù)雜制劑（例如微球/微乳/脂質(zhì)體、膠束盈蛮、透皮制劑废菱、吸入制劑、混懸液等）以及復(fù)雜藥械組合產(chǎn)品等抖誉，Ⅲ期臨床試驗(yàn)前的藥學(xué)溝通交流會議尤其重要殊轴，請申請人在Ⅲ期臨床試驗(yàn)開展前就藥學(xué)研究中的關(guān)鍵技術(shù)問題與藥品審評機(jī)構(gòu)進(jìn)行充分討論。

對于擬采用藥品加快上市注冊程序（如附條件批準(zhǔn)程序等）的創(chuàng)新藥袒炉，關(guān)鍵臨床試驗(yàn)前（如Ⅱ期臨床試驗(yàn)前）的溝通交流可參照本技術(shù)要求開展旁理，藥學(xué)研究計劃應(yīng)與臨床試驗(yàn)研究計劃相統(tǒng)一，建議申請人及時與藥品審評機(jī)構(gòu)溝通思早，此類藥品申報上市需符合上市申請技術(shù)要求个宾。

三、共性問題

（一）原料藥

1包萧、起始原料的選擇

共性問題：起始原料選擇不合理颁音；選擇依據(jù)不充分。

一般性要求：申請人應(yīng)參照 ICH Q11 及其問答（Q&A）合理選擇起始原料轰弥，與藥品審評機(jī)構(gòu)討論起始原料選擇的合理性冤兄，提供起始原料選擇的相關(guān)支持性研究資料，與藥品審評機(jī)構(gòu)達(dá)成共識杀铆。

同一起始原料有多個生產(chǎn)商的，需結(jié)合生產(chǎn)商采用的制備工藝制定相應(yīng)的質(zhì)控要求哈堵。

對于擬定起始原料生產(chǎn)中涉及微生物發(fā)酵的抚袁，申請人需參照 ICH Q11 技術(shù)要求評估起始原料選擇的合理性，必要時應(yīng)前延工藝路線比荡，并且微生物發(fā)酵步驟應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范多尺。

2、工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物

共性問題：原料藥潛在雜質(zhì)分析不充分嘱巾；雜質(zhì)檢查方法的檢出能力不足憨琳。

一般性要求：創(chuàng)新藥臨床研究期間，申請人應(yīng)持續(xù)完善原料藥的雜質(zhì)譜分析和雜質(zhì)控制策略旬昭。

申請人應(yīng)提供有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究階段性總結(jié)資料篙螟，重點(diǎn)說明采用不同分析方法（分離原理、洗脫程序问拘、檢測波長遍略、檢測器等）的對比研究考察結(jié)果，樣品可從定向制備的雜質(zhì)骤坐、粗品或粗品母液绪杏、合理設(shè)計降解試驗(yàn)樣品、影響因素試驗(yàn)樣品、加速及長期放置末期樣品等樣品中根據(jù)需要進(jìn)行選擇蕾久，根據(jù)研究結(jié)果優(yōu)選對潛在雜質(zhì)具備良好分離和準(zhǔn)確檢測的有關(guān)物質(zhì)分析方法势似。

鼓勵申請人在臨床試驗(yàn)期間參照 ICH Q3A 等指導(dǎo)原則對超過鑒定限的工藝雜質(zhì)以及加速、長期試驗(yàn)中的降解產(chǎn)物進(jìn)行歸屬鑒別僧著，并結(jié)合理論分析叫编，積累原料藥雜質(zhì)譜認(rèn)知。

建議盡早開展雜質(zhì)在原料藥工藝中的轉(zhuǎn)化與清除研究侄俐，制定起始原料那赘、中間體與原料藥的雜質(zhì)控制策略。如原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更呆埃，需分析可能產(chǎn)生的新雜質(zhì)朦我，有關(guān)物質(zhì)方法應(yīng)滿足新雜質(zhì)的分離與檢出。

用于Ⅲ期臨床試驗(yàn)原料藥中的雜質(zhì)（包括新雜質(zhì)）水平如超過已有的動物安全性試驗(yàn)支持的水平视片，建議改進(jìn)工藝降低臨床樣品的雜質(zhì)水平袜娇，或提供支持相應(yīng)雜質(zhì)水平的安全性依據(jù)。

3赢凫、致突變雜質(zhì)

共性問題：致突變雜質(zhì)的研究與控制不充分输跑。

一般性要求：會議前建議申請人按照 ICH M7 與 S9 對致突變雜質(zhì)研究進(jìn)行評估和補(bǔ)充完善，包括工藝雜質(zhì)（起始原料及其引入的雜質(zhì)样矢、中間體营将、反應(yīng)副產(chǎn)物、溶劑和試劑等）和降解產(chǎn)物評估研究的全面性等那岁。

對于 ICH M7 中 1 類冗美、2 類雜質(zhì)，應(yīng)建立專屬靈敏的檢測方法析二，結(jié)合臨床試驗(yàn)方案控制其不超過特定的可接受限度粉洼。如原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更，應(yīng)參照 ICH M7 與 S9 開展新雜質(zhì)的致突變性研究叶摄。建議申請人基于已有的致突變雜質(zhì)研究結(jié)果擬定后續(xù)研究方案與控制策略属韧，并與藥品審評機(jī)構(gòu)共同討論。

亞硝胺類雜質(zhì)需參照發(fā)布的《化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》進(jìn)行研究和控制蛤吓。

4宵喂、晶型的控制

共性問題：原料藥晶型的研究與控制不充分。

一般性要求：建議申請人提供原料藥晶型研究資料柱衔，包括晶型篩選樊破、晶型溶解度與溶解速率、結(jié)晶工藝的開發(fā)唆铐、晶型穩(wěn)定性等哲戚。申請人根據(jù)研究需要奔滑，通常采用熱力學(xué)穩(wěn)定的晶型進(jìn)行藥物開發(fā)，避免采用混晶顺少。如選擇亞穩(wěn)態(tài)晶型作為開發(fā)晶型迈壤，需特別關(guān)注藥物晶型的穩(wěn)定性，并采取適當(dāng)?shù)拇胧┍苊赓A藏期間的晶型轉(zhuǎn)變磕裂。

建議申請人加強(qiáng)原料藥生產(chǎn)工藝過程控制趟雄，保持批間原料藥晶型的一致。

5印姑、原料藥質(zhì)量控制

共性問題：原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控項(xiàng)目不全面窖夸；變更研究不充分。

一般性要求：Ⅲ期臨床試驗(yàn)原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需重點(diǎn)關(guān)注的質(zhì)控項(xiàng)目包括有關(guān)物質(zhì)狮贪、異構(gòu)體雜質(zhì)杂员、殘留溶劑、晶型尾杆、粒度和粒度分布设塑、含量測定（或效價）等，用于注射劑等的原料藥還應(yīng)關(guān)注微生物限度狗丙、細(xì)菌內(nèi)毒素譬奈。申請人需匯總 I/II 期臨床試驗(yàn)期間原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變化情況（包括項(xiàng)目、方法和限度）暇昂，注意Ⅲ期臨床試驗(yàn)與 I/II 期臨床試驗(yàn)原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的銜接莺戒，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如發(fā)生變更，應(yīng)參照《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》開展變更研究话浇。Ⅲ期臨床試驗(yàn)期間需繼續(xù)積累研究數(shù)據(jù)脏毯，完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

建議申請人根據(jù)研究需要控制原料藥的粒度和粒度分布幔崖，采用可靠的檢查方法測定臨床試驗(yàn)樣品原料藥的粒度和粒度分布，積累數(shù)據(jù)渣淤。

（二）制劑

1赏寇、處方工藝

共性問題：處方工藝變更研究不充分；處方工藝變更對臨床試驗(yàn)樣品質(zhì)量影響的評估不充分价认。

一般性要求：申請人需匯總 I/II 期臨床期間的處方工藝變更情況及相關(guān)支持性研究嗅定，與藥品審評機(jī)構(gòu)共同討論Ⅲ期臨床試驗(yàn)樣品的處方工藝及批量等問題。

對于復(fù)雜制劑用踩、皮膚外用制劑等渠退，建議用于Ⅲ期臨床試驗(yàn)樣品的產(chǎn)地、處方工藝及生產(chǎn)批量等與申請上市許可保持一致脐彩。對于吸入制劑论艰、藥械組合產(chǎn)品吠败，申請上市許可時宜采用與Ⅲ臨床試驗(yàn)相同的給藥裝置。

用于Ⅲ期臨床試驗(yàn)樣品的處方工藝如發(fā)生變更勇袋，需參照《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等相關(guān)要求開展藥學(xué)變更研究镇轿，充分評估處方工藝變更對制劑質(zhì)量、安全性和可銜接性的影響淑助，必要時考慮開展體內(nèi)橋接研究斟彻。

2、降解產(chǎn)物

共性問題：制劑降解產(chǎn)物分析不全面光稽；降解產(chǎn)物分析方法檢測能力不足粟辛。

一般性要求：結(jié)合原料藥降解產(chǎn)物的研究與制劑處方工藝研究，分析制劑生產(chǎn)與穩(wěn)定性考察期間也拳、注射劑稀釋配伍等可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物芙掖。申請人應(yīng)提供有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究階段性總結(jié)資料，重點(diǎn)說明采用不同分析方法（分離原理舅洋、 洗脫程序汉惫、檢測波長、檢測器等）的對比研究考察結(jié)果著摔，樣品可從定向制備的降解產(chǎn)物缓窜、合理設(shè)計降解試驗(yàn)樣品、影響因素試驗(yàn)樣品谍咆、加速及長期放置末期樣品等根據(jù)需要進(jìn)行選擇禾锤，根據(jù)研究結(jié)果優(yōu)選對潛在降解產(chǎn)物具備良好分離和準(zhǔn)確檢測的有關(guān)物質(zhì)分析方法。同時摹察，關(guān)注空白輔料對降解產(chǎn)物測定的干擾恩掷，必要時合理確定空白輔料峰的扣除方法。

鼓勵申請人在臨床試驗(yàn)期間參照 ICH Q3B 等指導(dǎo)原則對加速供嚎、長期試驗(yàn)以及稀釋配伍試驗(yàn)中超過鑒定限的降解產(chǎn)物進(jìn)行歸屬鑒別黄娘，并結(jié)合降解途徑分析，積累制劑降解途徑與降解產(chǎn)物的認(rèn)知克滴。如制劑的處方和/或生產(chǎn)工藝變更逼争，需分析可能產(chǎn)生的新降解產(chǎn)物，有關(guān)物質(zhì)方法應(yīng)滿足新降解產(chǎn)物的分離與檢出劝赔。

用于Ⅲ期臨床試驗(yàn)制劑中的降解產(chǎn)物水平如超過已有的動物安全性試驗(yàn)支持的水平誓焦，鼓勵通過優(yōu)化處方、加強(qiáng)工藝控制诸痢、采用合適的包裝和貯藏條件等怕猖，避免或減少相應(yīng)降解產(chǎn)物的生成，或提供支持相應(yīng)降解產(chǎn)物水平的安全性依據(jù)斜回。

亞硝胺類雜質(zhì)需參照發(fā)布的《化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》進(jìn)行研究和控制簇寻。

3掸阶、溶出度、釋放度研究

共性問題：溶出度或釋放度研究不充分帘既；缺乏區(qū)分力的研究爬喝。

一般性要求：申請人應(yīng)根據(jù)藥物 pH-溶解度曲線以及制劑質(zhì)量控制的需要，持續(xù)完善溶出度或釋放度方法研究顷敞，對溶出度或釋放度研究進(jìn)行匯總和評估程鸵，提供方法選擇的合理性依據(jù)，制定溶出度或釋放度方法區(qū)分力研究方案蒜吱。

制劑輔料種類频僵、用量或生產(chǎn)工藝等發(fā)生重大變更的，需重新評估溶出度或釋放度方法的適用性诚凰。

4嫌术、制劑質(zhì)量控制

共性問題：制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控項(xiàng)目不全面；變更研究不充分牌借。

一般性要求：Ⅲ期臨床試驗(yàn)制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需重點(diǎn)關(guān)注的質(zhì)控項(xiàng)目包括降解產(chǎn)物度气、溶出度或釋放度、含量測定（或效價）膨报、pH 值磷籍、無菌、原料藥晶型现柠、粒度和粒度分布等院领。申請人需匯總 I/Ⅱ期臨床試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變化情況（包括項(xiàng)目、方法和限度）够吩，注意與 I/Ⅱ期臨床試驗(yàn)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的銜接比然，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如發(fā)生變更，應(yīng)參照《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》開展變更研究周循。Ⅲ期臨床試驗(yàn)期間積累研究數(shù)據(jù)强法，完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

建議參照 ICH Q3D 制定制劑中的元素雜質(zhì)評估與控制研究計劃湾笛。

對于吸入私免、口服、黏膜半摔、皮膚和鼻腔給藥的水溶液非無菌制劑，一般應(yīng)參照相關(guān)技術(shù)要求對洋蔥伯克霍爾德菌進(jìn)行研究演易，制定相應(yīng)的控制策略脏偏。

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