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羅沙司他漠哲，一款源自美國(guó)的國(guó)產(chǎn)1類創(chuàng)新藥盯荤，由琺博進(jìn)（中國(guó)）醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司和阿斯利康公司在中國(guó)合作完成臨床試驗(yàn)并于2018年12月取得上市批準(zhǔn)，2019年7月實(shí)現(xiàn)商業(yè)上市捶闸，2021年銷售額突破10億元人民幣，2023年突破20億元人民幣塞姻，自2020年起就確立了作為腎性貧血治療領(lǐng)域銷售額第一品牌的地位葡谅。作為一款非腫瘤領(lǐng)域的化學(xué)藥，如此亮眼的業(yè)績(jī)卸能，可謂空前括柿，贊一聲“神藥”并不為過(guò)。那么延坡，是什么魔力催生了這款“神藥”呢饲丢？讓我們追根溯源，探究它的前世今生舵博。

“諾獎(jiǎng)”機(jī)制蜻弧，師出名門

羅沙司他是一款首創(chuàng)作用機(jī)制（first-in-class）創(chuàng)新藥，其作用機(jī)制創(chuàng)新點(diǎn)在于低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑蟆盖。從事后諸葛的視角看吓挣，發(fā)現(xiàn)羅沙司他作用機(jī)制的三名科學(xué)家獲得了2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，其中一名獲獎(jiǎng)科學(xué)家威廉·凱林長(zhǎng)期擔(dān)任美國(guó)琺博進(jìn)公司的科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì)主任多梦。有了“諾獎(jiǎng)”的背書奄础，羅沙司他作為一款首創(chuàng)作用機(jī)制創(chuàng)新藥，可謂根紅苗正劳吠，名副其實(shí)引润。

美國(guó)琺博進(jìn)公司從上世紀(jì)90年代后期就開(kāi)發(fā)了較為成熟的脯氨酰羥化酶抑制劑（PHI）平臺(tái)技術(shù)，只是當(dāng)時(shí)他們的研發(fā)方向是抗組織纖維化痒玩，而不是抗貧血領(lǐng)域淳附。美國(guó)琺博進(jìn)公司和威廉·凱林在2001年建立了聯(lián)系，后來(lái)機(jī)緣巧合之下蠢古，美國(guó)琺博進(jìn)公司內(nèi)部研發(fā)人員通過(guò)實(shí)驗(yàn)觀察到他們的試驗(yàn)藥物可能具有治療貧血的潛力奴曙，于是把研發(fā)方向調(diào)整為抗貧血領(lǐng)域，很快找到了一些候選化合物草讶，隨后找到了具有理想開(kāi)發(fā)特征的首選和二選藥物洽糟，后來(lái)經(jīng)過(guò)持續(xù)開(kāi)發(fā)和優(yōu)化，逐漸演化成研發(fā)代號(hào)為FG-4592的化合物到涂，即羅沙司他脊框。在2006年和2013年，美國(guó)琺博進(jìn)公司用羅沙司他先后與安斯泰來(lái)公司和阿斯利康公司公司完成了兩筆非常成功的授權(quán)交易践啄。

2006年4月28日浇雹，美國(guó)琺博進(jìn)公司宣布與安斯泰來(lái)公司達(dá)成獨(dú)占許可協(xié)議沉御，授權(quán)安斯泰來(lái)公司在歐洲、獨(dú)聯(lián)體國(guó)家依筝、中東和南非開(kāi)發(fā)和銷售當(dāng)時(shí)已開(kāi)始人體試驗(yàn)的低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑（FG-2216 and FG-4592）芋甸，用于治療貧血。根據(jù)該協(xié)議剪莲，安斯泰來(lái)需支付3億美元首付款谬咽，根據(jù)藥品開(kāi)發(fā)進(jìn)度，另需4.65億美元的里程碑付款众新，在2010年之后的10-15年期間麸癌，如果羅沙司他在授權(quán)區(qū)域內(nèi)的銷售額達(dá)到預(yù)期，美國(guó)琺博進(jìn)公司得到超過(guò)20億美元的收入弄袜。此外性躬，安斯泰來(lái)還將購(gòu)買價(jià)值5000萬(wàn)美元的美國(guó)琺博進(jìn)公司股票。

2013年7月31日女溺，美國(guó)琺博進(jìn)公司宣布與阿斯利康公司達(dá)成關(guān)于FG-4592合作開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的戰(zhàn)略協(xié)議俱挨，授權(quán)區(qū)域包括美國(guó)、中國(guó)和安斯泰來(lái)授權(quán)區(qū)域之外的其他區(qū)域敛竭。阿斯利康將向美國(guó)琺博進(jìn)公司支付3.5億美元首付款漓拾，根據(jù)藥品開(kāi)發(fā)進(jìn)度，另需4.65億美元的里程碑付款戒祠。美國(guó)琺博進(jìn)公司還有權(quán)按銷售額收取不低于20%的許可費(fèi)骇两。在中國(guó)市場(chǎng)上，兩家公司將合作開(kāi)展商業(yè)化活動(dòng)得哆，琺博進(jìn)公司負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)脯颜、注冊(cè)事務(wù)、生產(chǎn)和醫(yī)學(xué)事務(wù)贩据，阿斯利康負(fù)責(zé)推廣活動(dòng)和商業(yè)分銷。

高瞻遠(yuǎn)矚闸餐，登陸中國(guó)

在羅沙司他之前饱亮，幾乎所有國(guó)外制藥企業(yè)都習(xí)慣將創(chuàng)新藥物在美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家或地區(qū)首先上市，然后以進(jìn)口藥物身份申請(qǐng)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)舍沙。對(duì)于羅沙司他這款創(chuàng)新藥而言近上，美國(guó)琺博進(jìn)公司選擇了一條不同的道路。琺博進(jìn)公司約30%的員工來(lái)自中國(guó)拂铡，其中絕大部分都是研發(fā)人員壹无，包括對(duì)羅沙司他的研發(fā)起到關(guān)鍵作用的核心研發(fā)人員。創(chuàng)始人及總裁Tom Neff先生憑著敏銳的商業(yè)洞察力以及具有前瞻性的國(guó)際化視野实射，對(duì)中國(guó)有著持續(xù)關(guān)注和深刻理解启中，他認(rèn)為隨著中國(guó)的經(jīng)濟(jì)水平的提高庭训，人民對(duì)健康生活和醫(yī)療服務(wù)水平的要求也會(huì)提高。同時(shí)疯食，中國(guó)慢性腎臟病貧血患者數(shù)量很大恰日，貧血治療達(dá)標(biāo)率普遍比較低，羅沙司他將會(huì)是中國(guó)臨床急需的藥物梅明。羅沙司他這樣的創(chuàng)新藥物姐淫，有望在中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)獲得一席之地。

在此背景下乳环，美國(guó)琺博進(jìn)公司于2010年取得了在中國(guó)開(kāi)展羅沙司他的臨床試驗(yàn)的批件匠泵，爭(zhēng)取在中國(guó)和全球同步上市羅沙司他。

關(guān)鍵一躍倘回，鯉魚化龍

羅沙司他在開(kāi)展I期恤鞭、II期臨床試驗(yàn)時(shí)，還是個(gè)進(jìn)口藥危号，作為申請(qǐng)人的美國(guó)琺博進(jìn)公司牧愁，也還沒(méi)在中國(guó)設(shè)立子公司。如果按這個(gè)路徑走下去外莲，羅沙司他也只是眾多進(jìn)口創(chuàng)新藥中的一員猪半，但是峰回路轉(zhuǎn)，2011年底偷线，美國(guó)琺博進(jìn)公司投資設(shè)立了琺博進(jìn)（中國(guó)）醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司磨确，作為在中國(guó)落地羅沙司他項(xiàng)目的主體。羅沙司他到III期臨床試驗(yàn)時(shí)声邦，已經(jīng)改頭換面乏奥，取得了國(guó)產(chǎn)1.1類新藥（即化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革后的1類創(chuàng)新藥）的身份，從此走上了成為“史上首次中國(guó)首批的首創(chuàng)新藥（for the first time in history China becomes the first approval country of a first-in-class drug）”的進(jìn)擊之路亥曹。

順應(yīng)醫(yī)藥創(chuàng)新大勢(shì)邓了，創(chuàng)“三首”歷史

新時(shí)代的醫(yī)藥創(chuàng)新改革在2015年拉開(kāi)大幕，羅沙司他也迎來(lái)了“換裝”之后的美好時(shí)光媳瞪，III期臨床試驗(yàn)在2015年8月份獲批骗炉，甚至在2016和2017年兩次獲得國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)支持，終于在2018年12月獲批上市蛇受，真的成了“史上首次中國(guó)首批的首創(chuàng)新藥”榛覆。由于羅沙司他只是在中國(guó)完成了臨床轉(zhuǎn)化，算不上是在中國(guó)本土研發(fā)的原創(chuàng)成果菱脯，這個(gè)創(chuàng)紀(jì)錄的成績(jī)雖然成色略有不足跃等，但從藥品注冊(cè)歷史看，在羅沙司他之前，中國(guó)本土制藥企業(yè)確實(shí)沒(méi)有上市過(guò)首創(chuàng)新藥喉投，跟隨型創(chuàng)新的“me-too”產(chǎn)品已經(jīng)是當(dāng)時(shí)歷史條件下能拿出的最好創(chuàng)新成果编毒，最能代表原始創(chuàng)新成果的首創(chuàng)新藥全部來(lái)自跨國(guó)制藥企業(yè)。

商業(yè)上市之路建鹿，被耽誤的半年

根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)公告坎谱，羅沙司他是2018年12月18日獲批上市的，但是蹊蹺的是捍瘩，直到8個(gè)月之后念婶，也就是2019年7月中旬，羅沙司他才開(kāi)始從工廠發(fā)貨署弯，實(shí)現(xiàn)正式的商業(yè)上市分搞。應(yīng)該說(shuō)這是一件不太尋常的事情，一般來(lái)說(shuō)荚坞，時(shí)間就是金錢挑宠，藥企會(huì)盡最大能力在產(chǎn)品獲批上市之后以最快速度開(kāi)始銷售，一方面可以盡早惠及患者颓影，另一方面要企業(yè)也能盡快取得收入各淀。以現(xiàn)在的標(biāo)準(zhǔn)看，在藥品獲批上市后兩周之內(nèi)實(shí)現(xiàn)正式商業(yè)上市诡挂，已經(jīng)是基本操作碎浇。即使在2019年的市場(chǎng)環(huán)境下，藥企也普遍能在產(chǎn)品獲批上市后的一兩個(gè)月之內(nèi)實(shí)現(xiàn)正式商業(yè)上市璃俗。而羅沙司他竟然在獲批上市之后奴璃，還要耗時(shí)8個(gè)月，才把產(chǎn)品送到患者手上城豁。在卷到飛起的中國(guó)市場(chǎng)上苟穆，這樣的速度，實(shí)在是慢得有點(diǎn)不可思議唱星。

臨床數(shù)據(jù)疑云雳旅，夢(mèng)斷美國(guó)市場(chǎng)

羅沙司他在中國(guó)順利獲批上市，并且在商業(yè)化道路上高歌猛進(jìn)轮砸，在美國(guó)卻是命途多舛南链，甚至最終迎來(lái)了折戟沉沙的結(jié)局。

早在2019年5月10日应胎，阿斯利康公司和美國(guó)琺博進(jìn)公司發(fā)布公告稱，對(duì)羅沙司他三期臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行的回顧性匯總分析表明闪割，臨床試驗(yàn)取得了積極結(jié)果而逞。但是蹊蹺的是，這個(gè)“好消息”出來(lái)之后粪业，美國(guó)琺博進(jìn)公司的股票大幅跳水了20%多黄骇。原因在于公告中的一些限制性陳述給投資者帶來(lái)了困惑纸赦，例如“我們認(rèn)為在風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題上沒(méi)有臨床意義上的差異”，這可能被解釋為羅沙司他在安全性終點(diǎn)的數(shù)據(jù)表現(xiàn)不如阿法依泊汀倒奋。在與投資者溝通的電話會(huì)議上醇电，美國(guó)琺博進(jìn)公司當(dāng)時(shí)的CEO托馬斯·聶夫（Thomas Neff）說(shuō)， “非劣效性”是統(tǒng)計(jì)學(xué)上評(píng)估兩個(gè)藥物是否同等安全的嚴(yán)格方法翰鲸，公司和FDA尚未就達(dá)成一致意見(jiàn)复答。這個(gè)說(shuō)法引人遐想，即未來(lái)的分析結(jié)果可能發(fā)現(xiàn)羅沙司他可能并沒(méi)有那么安全碟渺。

后來(lái)鲜锚，美國(guó)琺博進(jìn)公司當(dāng)時(shí)的CEO托馬斯·聶夫（Thomas Neff）在2019年8月突然去世，由當(dāng)時(shí)的董事會(huì)主席擔(dān)任代理CEO苫拍。盡管經(jīng)歷了一些波折芜繁，美國(guó)琺博進(jìn)公司仍然照常推進(jìn)了羅沙司他在美國(guó)的新藥上市申請(qǐng)（NDA）。

2019年12月23日绒极，美國(guó)琺博進(jìn)公司公告稱已向FDA提交了羅沙司他的新藥上市申請(qǐng)骏令。

2020年2月11日，美國(guó)琺博進(jìn)公司公告稱FDA已受理羅沙司他的新藥上市申請(qǐng)垄提，并將《處方藥使用者費(fèi)用法案》的日期（PDUFA日期榔袋，相當(dāng)于藥品的批準(zhǔn)上市日期）定為2020年12月20日。

2020年12月18日塔淤，羅沙司他的命運(yùn)迎來(lái)了第一次轉(zhuǎn)折摘昌，F(xiàn)DA出人意料地要求進(jìn)一步澄清臨床數(shù)據(jù)分析，以完成對(duì)羅沙司他新藥上市申請(qǐng)的審查高蜂，并將新的PDUFA日期確定為2021年3月20日聪黎。

然而，2021年3月1日丢华，F(xiàn)DA進(jìn)一步要求召開(kāi)專家咨詢委員會(huì)評(píng)審羅沙司他的新藥上市申請(qǐng)船白，羅沙司他再受重?fù)簟?

更驚人的是，在2021年4月6日码署，琺博進(jìn)主動(dòng)發(fā)表聲明蒙敦，自爆“人為修改了羅沙司他新增安全數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)，以使數(shù)據(jù)顯得比真實(shí)情況更好看一些”朝财。這一行為屏烂，被外界解讀為“篡改”或“操縱”了臨床數(shù)據(jù)。在后續(xù)的FDA內(nèi)部審評(píng)中龟栗，又發(fā)現(xiàn)了更多安全性問(wèn)題巾割，包括增加死亡風(fēng)險(xiǎn)、血栓和嚴(yán)重感染。這些負(fù)面消息昧甲，再次給羅沙司他的上市蒙上了陰影近们。

盡管在2021年6月25日，歐盟發(fā)布了關(guān)于批準(zhǔn)羅沙司他新藥上市申請(qǐng)的積極意見(jiàn)昼牛∈跷停可惜這份好運(yùn)并未延伸至美國(guó)。

2021年7月15日贰健，F(xiàn)DA心血管與腎臟藥物咨詢委員會(huì)針對(duì)羅沙司他的上市申請(qǐng)召開(kāi)表決會(huì)議胞四。在會(huì)議上，委員會(huì)進(jìn)行了反對(duì)羅沙司他上市申請(qǐng)的投票霎烙，以13票贊成撬讽、2票反對(duì)的結(jié)果告終，羅沙司他在美國(guó)上市的希望變得特別渺茫悬垃。

2021年8月11日游昼，第二只靴子落地，根據(jù)專家咨詢委員會(huì)的建議尝蠕，F(xiàn)DA出于安全考慮拒絕了羅沙司他烘豌，同時(shí)向美國(guó)琺博進(jìn)公司出具了完整回復(fù)函，要求其再做一項(xiàng)安全性的臨床試驗(yàn), 才會(huì)重新考慮審查羅沙司他的新藥上市申請(qǐng)看彼。

羅沙司他的新藥上市申請(qǐng)被FDA拒絕之后廊佩，又經(jīng)歷了骨髓增生異常綜合征（MDS）患者貧血三期臨床試驗(yàn)的失敗。終于靖榕，2024年2月26日痴坦，阿斯利康公司宣布向美國(guó)琺博進(jìn)公司退還羅沙司他在美國(guó)和其他區(qū)域的商業(yè)化權(quán)利，僅保留已獲批上市的中國(guó)和韓國(guó)市場(chǎng)的權(quán)益翎襟。

三進(jìn)醫(yī)保目錄遏谭，中國(guó)市場(chǎng)一枝獨(dú)秀

在2019年度，雖然羅沙司他的正式商業(yè)上市被耽誤了半年之久寿针，半年的銷售數(shù)據(jù)也乏善可陳思樟，但是其亮點(diǎn)在于取得了2019年度醫(yī)保目錄談判的成功，為未來(lái)兩年的銷量打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)径卜。果不其然晦哺，羅沙司他在2020年就迅速上量，實(shí)現(xiàn)了接近5億元的銷售額芽茄。2021年則是更進(jìn)一步贩挨，銷售額達(dá)到了12億元，并且在年底的醫(yī)保談判中成功續(xù)約章神。在醫(yī)保目錄續(xù)約談判價(jià)格接近腰斬的情況下东悔，羅沙司他仍然在2022年實(shí)現(xiàn)了14億元的銷售額凸协。在2023年颤枪，羅沙司他在中國(guó)市場(chǎng)上繼續(xù)高歌猛進(jìn)汗捡，銷售額達(dá)到20億元，在年底的醫(yī)保續(xù)約談判中也是再傳捷報(bào)畏纲，不僅成功續(xù)約扇住，而且維持了比較穩(wěn)定的價(jià)格。

相比起來(lái)盗胀，安斯泰來(lái)公司手握羅沙司他日本和歐盟以及獨(dú)聯(lián)體國(guó)家艘蹋、中東和南非幾大市場(chǎng)，而且沒(méi)有遭遇FDA拒批這樣的“黑天鵝”事件票灰，但是羅沙司他在日本和歐盟市場(chǎng)上的表現(xiàn)卻是乏善可陳女阀。根據(jù)安斯泰來(lái)公司的年報(bào)，羅沙司他在2020屑迂、2021和2022年的年銷售額分別僅有11億日元浸策、26億日元和32億日元∪桥危或許是由于羅沙司他市場(chǎng)表現(xiàn)遠(yuǎn)不及預(yù)期庸汗，安斯泰來(lái)公司的新CEO上任之后，在2023年4月對(duì)羅沙司他這項(xiàng)資產(chǎn)進(jìn)行了減值處理诅鹰，損失額約為3.4億美元也隧。

臨近“專利懸崖”，形勢(shì)急轉(zhuǎn)直下

彩云易散琉璃脆笋骡，美好的事物好像總是逃不了脆弱的宿命絮商。羅沙司他也是如此，羅沙司他之所以能在中國(guó)市場(chǎng)上大放異彩叮盲，完全得益于其獨(dú)家產(chǎn)品的壟斷地位铆韭，這種壟斷地位又完全建立在短暫且脆弱的藥品專利權(quán)之上。

羅沙司他藥品專利的重中之重是其化合物專利翁漠，這是真正能維持專利壁壘和市場(chǎng)獨(dú)占地位的核心專利盅力。羅沙司他的化合物專利有三項(xiàng)，一項(xiàng)登記在琺博進(jìn)（中國(guó)）公司名下舆焕，其余兩項(xiàng)登記在美國(guó)琺博進(jìn)公司名下按任，這三項(xiàng)化合物專利的到期日都是2024年6月4日，目前已經(jīng)完全失效棍详。除化合物專利外杠滓，還有晶型專利和制劑專利，在制藥行業(yè)冒萄，這兩類專利一般被認(rèn)為比較容易被仿制藥企業(yè)繞過(guò)臊岸，不容易有效構(gòu)成專利壁壘橙数。更何況，羅沙司他的三項(xiàng)晶型專利都已經(jīng)在2022年8月份被宣告無(wú)效了帅戒。在2023年9月份灯帮，琺博進(jìn)（中國(guó)）又獲得了一項(xiàng)羅沙司他藥物組合物的專利授權(quán)，但是這項(xiàng)新專利維護(hù)其專利壁壘的效果還有待觀察逻住。

實(shí)際上钟哥，從2023年5月22日起，羅沙司他化合物專利專利保護(hù)期還剩一年左右,國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心已經(jīng)開(kāi)始正式受理羅沙司他仿制藥上市申請(qǐng)瞎访。截至2024年6月底腻贰，已有24家仿制藥企業(yè)向國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心提交了羅沙司他仿制藥上市申請(qǐng)并獲得受理，審評(píng)審批程序也在正常推進(jìn)中扒秸。其中播演，石藥集團(tuán)的羅沙司他膠囊仿制藥已于2024年7月5日獲批上市。

跟所有創(chuàng)新藥一樣伴奥，一旦羅沙司他的藥品專利權(quán)到期写烤，仿制藥就會(huì)獲批上市，以極低的價(jià)格搶占市場(chǎng)份額蜗南，在仿制藥數(shù)量達(dá)到3家以上之后叭蜂，就會(huì)觸發(fā)帶量采購(gòu)，創(chuàng)新藥要跟仿制藥展開(kāi)更加激烈的拼殺饰测，在在中國(guó)市場(chǎng)上的激烈競(jìng)爭(zhēng)中唬研，羅沙司他有可能前景黯淡，風(fēng)光不再靡庵。2024年有望達(dá)成的25-30億銷售額尼削，也極大可能會(huì)成為這款“神藥”謝幕退場(chǎng)前的絕唱。

尾聲

羅沙司他從2010年起在中國(guó)啟動(dòng)一期臨床試驗(yàn)燕汗，至今十多年經(jīng)歷了中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新之路的酸甜苦辣静瞄，再疊加其在海外市場(chǎng)上跌宕起伏的命運(yùn)，走上過(guò)巔峰枣惨，也跌落過(guò)谷底蓄惫。其整體表現(xiàn)值得稱道，也有令人扼腕嘆息之處邮敛。這也是中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新歷程中的一朵浪花萨驶，折射著醫(yī)藥創(chuàng)新歷程中的悲歡。