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谷美替尼是中國創(chuàng)新藥企首次以中國公司主體身份在日本上市的藥品盆昙，可為國產(chǎn)藥品出海日本路徑提供清晰的參考私周。

海和藥物自主研發(fā)的MET受體抑制劑谷美替尼近日在日本上市似忧，這是中國創(chuàng)新藥企首次以中國公司主體身份獲得PMDA（日本厚生勞動(dòng)省藥品醫(yī)療器械管理局）的認(rèn)可射粹。此前说庭，中國有多款新藥在日本獲批抒崖，包括微芯生物的西達(dá)本胺爬喝、傳奇生物的CARVYKTI，但都是通過授權(quán)轉(zhuǎn)讓給海外公司后覆首，由境外公司向PMDA提交上市許可申請(qǐng)厘沉。

谷美替尼的日本上市許可申請(qǐng)，是基于關(guān)鍵性2期研究（GLORY研究）的數(shù)據(jù)亦蟋。在獲得1期研究數(shù)據(jù)之后护丢，海和藥物將日本患者納入GLORY研究關(guān)鍵性2期國際多中心臨床試驗(yàn)中，PMDA結(jié)合谷美替尼中日之間的研究數(shù)據(jù)纲盟，并大幅度參考了中國人群數(shù)據(jù)而批準(zhǔn)了該藥砂沛。2023年3月烫扼，谷美替尼治療MET 14 外顯子跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)癥，已在中國獲批上市尺上。

GLORY研究全球主要研究者材蛛、上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院腫瘤科主任陸舜教授認(rèn)為圆到，谷美替尼是“中國創(chuàng)新藥走向世界的又一重要里程碑”怎抛，“為中國創(chuàng)新藥企開辟了一條出海日本的全新路徑”。

陸舜教授

“對(duì)許多公司來說芽淡，將新藥帶到日本上市顯得神秘且充滿挑戰(zhàn)马绝。在我看來，日本比美國可操作性更強(qiáng)挣菲。日本有鼓勵(lì)新藥的定價(jià)環(huán)境富稻，PMDA有明確清晰的咨詢制度，并接受中國的人群數(shù)據(jù)白胀，加上試驗(yàn)費(fèi)用僅為美國一半椭赋。因此，只要按照日本的法規(guī)要求認(rèn)認(rèn)真真操作或杠，就能在日本取得成功哪怔。”海和藥物CEO董瑞平博士在谷美替尼獲得PMDA批準(zhǔn)后表示赵溢，出海日本一直是海和藥物國際化戰(zhàn)略的重要一環(huán)夷硅。

董瑞平博士

董瑞平早年就讀于日本九州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，曾在日本阿斯利康和施貴寶工作歧余，擁有在日本長達(dá)近20年的經(jīng)歷氢滋。經(jīng)過董瑞平團(tuán)隊(duì)比較美國和日本試驗(yàn)費(fèi)用發(fā)現(xiàn)，日本的費(fèi)用僅比中國高出一倍跟努，而美國的試驗(yàn)費(fèi)用比中國則高達(dá)3~4倍价忙。

失去先發(fā)優(yōu)勢之后

MET受體抑制劑在國際上已有3款同類產(chǎn)品：諾華的卡馬替尼、德國默克的特泊替尼及和黃醫(yī)藥的賽沃替尼垛撬。這些藥物早在2010~2013年的早期研發(fā)中雖然取得初步研究結(jié)果垛墙，但科學(xué)界對(duì)于具有MET 14 外顯子跳變的具體機(jī)制認(rèn)知尚不足。

陸舜教授是MET 14 外顯子跳變研究的先驅(qū)者之一羡雷，他告訴研發(fā)客携喳，MET抑制劑的研發(fā)曾面臨與EGFR基因突變發(fā)現(xiàn)類似的挑戰(zhàn)。

盡管在上世紀(jì)60年代德克薩斯大學(xué)M.D. Anderson癌癥中心的John Mendelsohn實(shí)驗(yàn)室已證明EGFR與腫瘤之間存在關(guān)聯(lián)热品，但經(jīng)過近40年探索巍糯，科學(xué)家和臨床專家才證明EGFR基因突變是EGFR-TKI的生物標(biāo)志物，可以預(yù)測其療效客扎。相似的祟峦，科學(xué)家在初期也不確定MET抑制劑對(duì)何種MET基因異常的患者更有效罚斗。

由此，三款MET受體抑制劑在乳腺癌與胃癌的1期試驗(yàn)以后宅楞，于2015年前后陷入停滯针姿。

在此期間，陸舜在美國AACR會(huì)議上獲悉克唑替尼對(duì)MET 14 外顯子跳變患者的潛在療效案例厌衙，他基于多年的臨床經(jīng)驗(yàn)判斷距淫，MET抑制劑或?qū)υ擃惢颊哂行АＫ蚝忘S醫(yī)藥當(dāng)時(shí)的CSO（現(xiàn)任CEO）蘇慰國博士建議針對(duì)此類患者開展臨床試驗(yàn)婶希￠畔荆可惜，當(dāng)時(shí)因二代測序的檢測成本過高而受阻喻杈。

巧的是彤枢，2015年6月美國舉行的ASCO年會(huì)上，美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的同行向陸舜展示了針對(duì)罕見肺部腫瘤肉瘤樣癌的研究成果：約25%~30%的肉瘤樣癌患者中存在14號(hào)外顯子的跳躍突變筒饰。

這一發(fā)現(xiàn)激發(fā)了陸舜在此患者群體中驗(yàn)證MET抑制劑療效的靈感须彼。他主導(dǎo)了賽沃替尼的臨床研究，最終捶益，賽沃替尼在2021年6月成為我國首個(gè)獲批的靶向MET激酶的小分子抑制劑司箫，也用于治療MET14號(hào)外顯子跳躍突變的晚期NSCLC患者。其成功為后續(xù)MET抑制劑開發(fā)奠定了基礎(chǔ)棒论。

因此馁祈，當(dāng)陸舜接手谷美替尼時(shí)，已具備豐富的經(jīng)驗(yàn)和信心委董。谷美替尼由中國科學(xué)院上海藥物所沈競康與耿美玉研究員共同領(lǐng)銜银薪、聯(lián)合丁健與甘勇研究員合作研發(fā)，海和藥物接續(xù)開發(fā)血明。

谷美替尼率先在中國和日本開展1期試驗(yàn)夫石。之后，海和計(jì)劃在美國腊尤、中國和日本開展關(guān)鍵2期試驗(yàn)鸭僧，目標(biāo)是涵蓋這3個(gè)國家攜帶有MET外顯子14跳躍突變的晚期NSCLC患者。

2019年8月揩页，在陸舜的指導(dǎo)下旷偿，谷美替尼在中國開展了1b期試驗(yàn)。除了上海市胸科醫(yī)院爆侣，全國多家研究中心也參與了這一項(xiàng)目萍程。這些研究中心招募那些經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療但失敗、不能耐受化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，同時(shí)他們的基線情況還包括MET跳變茫负、擴(kuò)增或過表達(dá)蕉鸳。

2019年12月，谷美替尼在日本PMDA進(jìn)行了臨床試驗(yàn)備案（CTN）忍法，并在近畿大學(xué)附屬醫(yī)院開始了1期臨床研究潮尝，由肺癌專家中川和彥教授作為日本的主要研究者。1期試驗(yàn)結(jié)果顯示饿序，在200毫克劑量下3例病人及300毫克4例病人勉失，日本人群PK及安全性數(shù)據(jù)與中國人群表現(xiàn)出高度相似，并無發(fā)生新的AE嗤堰〈髦剩基于這些數(shù)據(jù)面镣，海和決定擴(kuò)展其研究范圍卒抖，將日本患者納入關(guān)鍵性2期國際多中心臨床試驗(yàn)中。

在美國甩宣，谷美替尼2020年3月獲得了FDA的IND栏葬。2022年1月，F(xiàn)DA授予谷美替尼孤兒藥資格（ODD）杯削，同樣用于治療具有MET基因變異的NSCLC患者抚言。

在谷美替尼的研發(fā)過程中，特泊替尼在2020年3月獲得日本批準(zhǔn)褐泊，另一家競爭對(duì)手諾華的卡馬替尼于2020年5月獲得FDA批準(zhǔn)芦槽，為谷美替尼帶來了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。權(quán)衡利弊之后杯娶，董瑞平與陸舜認(rèn)為美國不具備明顯優(yōu)勢黎伤，決定放棄美國市場，集中資源在中國和日本全力推進(jìn)GLORY研究栅苞。

以有限的日本人數(shù)據(jù)支持上市

截至2022年4月28日催舅，GLORY研究中79例（日本患者約10%）經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)為METex14跳變患者12個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)顯示：

由盲態(tài)獨(dú)立影像評(píng)估委員會(huì)（BIRC）評(píng)估的總體客觀緩解率（ORR）為65.8%，其中蓄氧，初治患者的ORR為70.5%函似，經(jīng)治患者的ORR也達(dá)到60.0%，總體人群的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為8.5個(gè)月喉童，其中初治患者達(dá)11.7個(gè)月撇寞，經(jīng)治患者為7.6個(gè)月；總體人群的中位總生存期（mOS）為17.3個(gè)月堂氯，其中初治患者尚未達(dá)到蔑担，經(jīng)治患者為16.2個(gè)月。安全性方面，整體安全耐受钟沛，常見不良反應(yīng)包括水腫畔规、頭痛、消化道癥狀和肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高等恨统，多為輕中度叁扫，合并用藥安全性風(fēng)險(xiǎn)較低。

董瑞平回憶道畜埋，20年前他在日本工作時(shí)莫绣，日本的藥物上市時(shí)間相較于歐美有4~5年的滯后。為了縮短這一差距镀材，PMDA積極制定并推廣ICH E5以及E17妆浅，鼓勵(lì)全球多中心試驗(yàn)將日本納入其中，GLORY研究就是藉由PMDA這些政策以有限的日本人數(shù)據(jù)支持谷美替尼在日本上市的成功案例忍具。

谷美替尼的日本臨床開發(fā)經(jīng)驗(yàn)

在谷美替尼整個(gè)臨床開發(fā)過程中爵缸，與PMDA的溝通交流是深入的，“我感受到PMDA對(duì)藥物審評(píng)的嚴(yán)謹(jǐn)和細(xì)致却怪⊥硎危”董瑞平說。

PMDA會(huì)對(duì)研究計(jì)劃殷感、評(píng)價(jià)方法等給予建議窃橄。董瑞平說，中國公司應(yīng)針對(duì)關(guān)鍵問題熏迷，做好充分準(zhǔn)備赵腰，不要錯(cuò)過與PMDA請(qǐng)教的機(jī)會(huì)。 當(dāng)然谐歪，咨詢語言敦间、溝通資料要使用日語。

在種族差異敏感性方面桦沉，PMDA有全面細(xì)致的考量每瞒，不僅涉及內(nèi)在生物遺傳因素，還包括外在醫(yī)療實(shí)踐纯露，關(guān)注藥物在不同人種的安全性剿骨，確保產(chǎn)品不會(huì)對(duì)患者造成風(fēng)險(xiǎn)。

中日的臨床試驗(yàn)原則在ICH GCP背景下沒有太多不同埠褪。然而浓利，董瑞平觀察到一些在運(yùn)營上的細(xì)微差別。日本醫(yī)院在試驗(yàn)方案制定及實(shí)施中表現(xiàn)出極高的嚴(yán)謹(jǐn)性钞速。一旦試驗(yàn)方案確定贷掖，日本醫(yī)生會(huì)嚴(yán)格按照計(jì)劃來實(shí)施和內(nèi)控，確保每一步一絲不茍地執(zhí)行∑煌“這種嚴(yán)格遵循計(jì)劃和承諾的做法昆咽，確保了試驗(yàn)的穩(wěn)定性和高質(zhì)量“⑽海”他說鉴梦。

有調(diào)研指出日本的臨床試驗(yàn)費(fèi)用相對(duì)較高，但董瑞平團(tuán)隊(duì)經(jīng)比較美國和日本試驗(yàn)費(fèi)用發(fā)現(xiàn)耘泰，日本的費(fèi)用僅比中國高出一倍逐茄，而美國的試驗(yàn)費(fèi)用則高達(dá)3~4倍∴执祝“日本注重質(zhì)量和精耕細(xì)作张域，人工費(fèi)歷來稍高，但從專業(yè)度和專注度來看讲侵，費(fèi)用增加能被理解蚪录。”董瑞平說岖佛。

董瑞平建議企業(yè)采取聯(lián)合開發(fā)策略诀虹，將美國渊输、中國用虚、日本納入早期研發(fā)計(jì)劃，以降低成本并滿足多國申報(bào)要求奸误，特別是對(duì)于那些尋求國際化但預(yù)算有限的企業(yè)粤蝎，日本是一個(gè)理想的起點(diǎn)。海和藥物正計(jì)劃以此模式推進(jìn)多瘤種抗癌藥的研發(fā)袋马。

日本市場的商業(yè)化經(jīng)驗(yàn)

今年2月初澎，海和藥物與日本癌癥領(lǐng)域的領(lǐng)先公司大鵬藥品成功簽署了一項(xiàng)關(guān)于谷美替尼在日本、亞洲（不包括中國）及大洋洲的開發(fā)虑凛、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)家許可協(xié)議碑宴。在腫瘤藥領(lǐng)域，大鵬藥品與日本醫(yī)院眾多腫瘤專家建立著深厚的合作關(guān)系桑谍。在選擇合作伙伴時(shí)延柠，海和藥物的首要標(biāo)準(zhǔn)是對(duì)方必須在日本擁有品牌影響力和醫(yī)院網(wǎng)絡(luò)實(shí)力。

此外锣披，日本市場的銷售成本相較于中國具有優(yōu)勢贞间。這使得海和在與大鵬藥品的合作中更有效提高利潤空間。日本的醫(yī)保準(zhǔn)入定價(jià)為鼓勵(lì)創(chuàng)新提供了有利的政策環(huán)境雹仿。董瑞平表示增热，這對(duì)中國公司而言極具吸引力。

至于進(jìn)入日本市場的路徑，董瑞平說嗤矾，公司需要全面權(quán)衡出海策略勒蜘。首先，如能像南京傳奇與強(qiáng)生那樣找到理想的合作伙伴拒牡，可以為產(chǎn)品在日本推廣提供強(qiáng)大的支持鹅甚，加速產(chǎn)品上市進(jìn)程。

其次催蓄，公司的財(cái)務(wù)預(yù)算也是重要因素夸截。如果公司資金充足，自行開展臨床研究和注冊申請(qǐng)是一個(gè)可行選擇乱来。如果公司資金緊張儒淌，通過license out轉(zhuǎn)讓給當(dāng)?shù)毓荆缙讷@得資金回報(bào)荡担，也不失為明智的策略品客。

第三，產(chǎn)品質(zhì)量和競爭力是決定策略的關(guān)鍵因素准瘪。谷美替尼通過了PMDA對(duì)合作的原料藥廠和制劑生產(chǎn)廠的嚴(yán)格核查粟翔，未來可以在中國生產(chǎn)，直接出口到日本讼载。日本對(duì)于藥品管理是非常細(xì)致轿秧、嚴(yán)格的，讓董瑞平印象深刻的一個(gè)細(xì)節(jié)是咨堤，日本的處方藥一般每一片劑上都刻上產(chǎn)品標(biāo)記菇篡，如“244”，以確保醫(yī)護(hù)人員以及患者在拿到藥物時(shí)能識(shí)別出是哪種藥物一喘。公司在制定出海策略的時(shí)候應(yīng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和競爭力進(jìn)行全面評(píng)估驱还，確保經(jīng)得起監(jiān)管和市場的考驗(yàn)。

最后凸克，公司需要充分了解當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)和市場需求议蟆，制定合適的營銷策略。對(duì)海和藥物而言萎战，將繼續(xù)推進(jìn)在日本乃至全球市場的開發(fā)咐容，推動(dòng)公司更多產(chǎn)品走向世界，為更多海外患者提供來自中國的高質(zhì)量創(chuàng)新藥物撞鹉。

“我要向?yàn)榇舜纬晒Τ龊Ｈ毡靖冻鼍薮笈Φ闹袊腿毡舅幤繁O(jiān)管機(jī)構(gòu)疟丙、海和藥物團(tuán)隊(duì)、陸舜教授團(tuán)隊(duì)和國內(nèi)多家研究機(jī)構(gòu)藻礁、中川和彥教授教授團(tuán)隊(duì)聋遮，泰格醫(yī)藥團(tuán)隊(duì)和日本Cmic團(tuán)隊(duì)致以衷心的感謝重柄。”董瑞平最后表示仪丛。