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自身免疫疾病影響著約8%的人群，其中許多無法治愈殊青，需要終生管理兆焦。盡管各種干預(yù)措施（包括生物制劑和小分子靶向藥物）取得了進展糊怖，但許多自身免疫疾病患者最終會復(fù)發(fā)，甚至?xí)霈F(xiàn)危及生命的并發(fā)癥∩耄現(xiàn)有的大多數(shù)治療藥物除了缺乏治療潛力外捻艳，還有顯著的短期和長期毒性，因此，難治性自身免疫疾病患者有著巨大且未滿足的醫(yī)療需求认轨。

2024年7月16日绅络，上海邦耀生物科技有限公司（以下簡稱“邦耀生物”）聯(lián)合華東師范大學(xué)、上海長征醫(yī)院的研究人員嘁字，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis 的研究論文昨稼。

該研究利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)對健康供體來源的、靶向CD19的CAR-T細胞進行基因工程改造拳锚，以解決免疫排斥問題假栓，從而開發(fā)出了新一代異體通用型CAR-T療法（TyU19），并成功治療了1例難治性免疫介導(dǎo)的壞死性肌病患者霍掺，以及2例彌漫性皮膚系統(tǒng)性硬化癥患者匾荆。在治療后6個月的隨訪期間，所有3名患者的癥狀均得到深度緩解杆烁，疾病臨床反應(yīng)指數(shù)評分顯著改善牙丽，炎癥和器官纖維化也得到逆轉(zhuǎn)，且無細胞因子釋放綜合征或其他嚴(yán)重不良事件兔魂。

這些臨床結(jié)果表明郑舷，現(xiàn)貨通用型CAR-T細胞在治療嚴(yán)重難治性自身免疫疾病方面具有高度安全性和有效性。

值得一提的是锌拱，這是國際上首次報道異體通用型CAR-T細胞成功治療自身免疫疾病肘鹅，也是頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 首次發(fā)表CAR-T細胞治療自身免疫疾病研究。這既代表邦耀生物在CAR-T尤其是異體通用型CAR-T治療自身免疫疾病領(lǐng)域獲得了關(guān)鍵性突破姿抒，也意味著邦耀生物在細胞和基因治療領(lǐng)域的技術(shù)差異化創(chuàng)新方面實現(xiàn)了質(zhì)的飛躍奇门。

上海長征醫(yī)院徐滬濟教授為第一通訊作者，邦耀生物生產(chǎn)與CMC副總裁譚炳合博士為論文共同第一作者茂蓬，邦耀生物創(chuàng)始人&董事長劉明耀教授栖啰、聯(lián)合創(chuàng)始人＆副總裁杜冰教授為論文共同通訊作者。

免疫介導(dǎo)的壞死性肌病（IMNM）是一種全身性自身免疫疾病吴钧，其特征是肌纖維壞死和進行性肌無力劫漠。信號識別顆粒（SRP）-IMNM是最具侵襲性的IMNM亞型之一，其特點是抗SRP自身抗體驅(qū)動的骨骼肌免疫攻擊宙娃。常規(guī)療法難以治療SRP-IMNM拄弯，也沒有專門用于SRP-IMNM的療法，且此類患者可能會出現(xiàn)危及生命的全身性癥狀邦马。

系統(tǒng)性硬化癥（SSc）是另一種自身免疫疾病贱鼻，其特征是廣泛的纖維化影響到多個器官宴卖。系統(tǒng)性硬化癥主要有兩種類型：局限性皮膚系統(tǒng)性硬化癥和彌漫性皮膚系統(tǒng)性硬化癥（dcSSc）滋将，后者由于病情發(fā)展迅速且早期就有內(nèi)臟器官損傷，預(yù)后較差。常規(guī)的免疫抑制劑可能有助于減緩疾病進展随闽，但涉及心血管器官的廣泛纖維化通常被認(rèn)為是不可逆的父丰。

近年來，CAR-T細胞療法在白血病和淋巴瘤等B細胞惡性腫瘤中取得了重大突破掘宪，與B細胞惡性腫瘤類似蛾扇，自身抗體相關(guān)的自身免疫疾病也源于B細胞異常。因此魏滚，近期有研究探索了使用患者自體來源的靶向CD19的CAR-T細胞療法來治療自身免疫疾捕剖住（例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡），并取得了有希望的療效鼠次。

然而更哄，自體CAR-T細胞療法極其昂貴，并且在個性化產(chǎn)品的制造過程中容易失敗齿矗。開發(fā)出一種可擴展的用玷、來自健康供體的現(xiàn)貨型CAR-T細胞產(chǎn)品將極大地提高CAR-T細胞療法的可及性，但同種異體移植物排斥的風(fēng)險阻礙了其臨床應(yīng)用爷凫。

在這項研究中疗涎，研究團隊開發(fā)了一種健康供體來源的、多重基因組編輯的同種異體靶向CD19的CAR-T細胞產(chǎn)品——TyU19罪团，并用于治療1例難治性SRP-IMNM患者和2例dcSSc患者理若。

該研究中使用的TyU19，是邦耀生物基于具有自主知識產(chǎn)權(quán)的通用型細胞平臺（TyUCell?）開發(fā)的靶向CD19抗原的異體通用型CAR-T細胞治療產(chǎn)品嗤渔，該CAR-T細胞細胞治療產(chǎn)品已于2023年7月獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）批準(zhǔn)颊姻，用于治療“B急性淋巴細胞白血病”的臨床試驗，其具有可及性高笙亿、成本低矫恳、質(zhì)量穩(wěn)定等諸多特點，在臨床試驗中展示了顯著的療效和高安全性炕烈。

TyU19的生產(chǎn)流程如下圖所示刮赵，每批次從1×109個（大約是單次捐贈的1/10）年輕健康供者捐贈的外周血單個核細胞（PBMC）開始，從PBMC中分離出T細胞后皱坛，首先用編碼抗CD19-CAR構(gòu)建體的慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)编曼，構(gòu)建出靶向CD19的CAR-T細胞，然后進行多基因剩辟、選擇性基因編輯掐场，最后，進行磁激活細胞分選以純化出CD3陰性細胞贩猎，以避免同種異體T細胞引起的移植物抗宿主反應(yīng)熊户。通常萍膛，每批次可產(chǎn)生＞100例患者的使用量（每次輸注1×106/kg CAR陽性細胞）。

圖1嚷堡、邦耀生物UCAR-T產(chǎn)品“TyU19”的設(shè)計和體內(nèi)作用

邦耀生物科學(xué)家團隊正是利用這種創(chuàng)新的基因編輯策略蝗罗，不僅有效避免了異體細胞移植中可能存在的移植物抗宿主病風(fēng)險，還完美攻克了異體通用型CAR-T產(chǎn)品開發(fā)中最關(guān)鍵的技術(shù)壁壘：患者免疫系統(tǒng)對異體細胞的排異蝌戒，在保障細胞產(chǎn)品安全性和有效性的基礎(chǔ)上串塑，真正實現(xiàn)了免疫細胞治療產(chǎn)品的通用化。

在這3名接受治療的嚴(yán)重自身免疫疾病患者中北苟，具體來說桩匪，SRP-IMNM患者在接受TyU19細胞治療后，未出現(xiàn)任何發(fā)熱以及細胞因子風(fēng)暴的癥狀酌涮，且患者的總改善評分（TIS）迅速（2個月）從基線的72.5上升至100蹲瘩，并在隨后的隨訪期間持續(xù)保持這一水平。影像及病理檢查也同時顯示豺孤，患者肌肉炎癥已得到了顯著緩解架揉。2名dcSSc患者在接受TyU19細胞治療后，CRISS評分在幾個月內(nèi)得到顯著提高凌秩，在皮膚纖維化方面浦砸，2名患者修改后的Rodnan皮膚評分（mRSS）均顯著下降。

在所有3例患者中段许，在經(jīng)TyU19治療后均實現(xiàn)了深度B細胞耗竭毯旷，SRP-IMNM患者的自身抗體被徹底消除（圖2）；2名dcSSc患者的重要器官纖維化損傷均得到了逆轉(zhuǎn)驹毁，并在6個月的監(jiān)測期內(nèi)持續(xù)改善（圖3）选癣。

圖2、IMNM患者臨床評估

圖3廊席、SSc患者臨床評估

整個治療過程耐受性良好杰刽，未觀察到細胞因子釋放綜合征（CRS）、移植物抗宿主餐趼恕（GvHD）贺嫂、免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。

這些臨床研究結(jié)果展示了現(xiàn)貨型通用異體CAR-T細胞產(chǎn)品在治療難治性自身免疫疾病方面的潛力雁乡。 與國內(nèi)外同類型產(chǎn)品相比第喳，邦耀生物新一代通用型CAR-T產(chǎn)品具有以下臨床優(yōu)勢：極大的患者可及性、更高的臨床安全性踱稍、更優(yōu)的臨床治療效果曲饱。

邦耀生物董事長、論文共同通訊作者劉明耀教授表示珠月，首先非常感謝研究者和患者對邦耀生物的支持和信任扩淀，此次在UCAR-T治療自免疾病領(lǐng)域取得突破性進展并獲得國際頂級學(xué)術(shù)期刊的發(fā)表認(rèn)可楔敌，對邦耀生物來說無疑又是一項里程碑式的進展。目前已上市或正在研的CAR-T產(chǎn)品大多屬于自體來源的產(chǎn)品引矩，而本次邦耀生物UCAR-T產(chǎn)品TyU19則是典型的跨代產(chǎn)品，最突出的優(yōu)勢在于其源自健康供者細胞侵浸、可規(guī)耐拢化制備成現(xiàn)貨型產(chǎn)品，具有即需即用林乍，方便宙锡、安全、成本低戒腔、效果好等特點狐昆，能夠全面克服自體CAR-T產(chǎn)品高度個性化、制備周期長掸枉、失敗風(fēng)險高且成本極其高昂的諸多痛點八领，相信其未來必將引領(lǐng)CAR-T領(lǐng)域的發(fā)展方向。

海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院徐滬濟教授磷妻、華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/邦耀生物杜冰教授鼠灼、浙江醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院吳華香教授、華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/邦耀生物劉明耀教授為論文共同通訊作者搁赘。海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院王曉冰副教授眯词、吳歆副教授、華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/邦耀生物譚炳合副教授愁反、浙江大學(xué)第二附屬醫(yī)院朱亮副教授為論文共同第一作者延届。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00701-3