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KRAS絕對(duì)是一個(gè)值得高度關(guān)注的領(lǐng)域登失。G12C已經(jīng)打破了靶點(diǎn)難以成藥的歷史所饺，而G12D的持續(xù)深入更是為這個(gè)領(lǐng)域添了一把火。

現(xiàn)在管员，針對(duì)KRAS的終極戰(zhàn)役——Pan-KRAS的研究也正如火如荼地推進(jìn)甘虑。

年初澈嘱，Revolution公司滿懷信心，計(jì)劃在下半年直接從1期臨床試驗(yàn)跳到3期匪笨，啟動(dòng)分子膠RMC-6236的3期臨床試驗(yàn)收黔。

這在外界看來，難免有些激進(jìn)匙桦。然而颊嘱，7月15日宋睦，Revolution公布的RMC-6236作為胰腺癌二線療法的最新數(shù)據(jù)，似乎支撐了其激進(jìn)的打法：

根據(jù)最新的數(shù)據(jù)腊拍，RMC-6236單藥治療二線胰腺癌琐侣，PFS可能是現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法的4倍左右。

與此同時(shí)呆淑，國(guó)內(nèi)藥企也在奮起直追汇径。7月初，加科思的JAB-23E73獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)罗卿，成為全球進(jìn)度領(lǐng)先的泛KRAS抑制劑之一史隆。

一場(chǎng)圍繞泛KRAS抑制劑戰(zhàn)斗號(hào)角吹響了。

KRAS的終極之戰(zhàn)

能被稱作KRAS終極之戰(zhàn)曼验，Pan-KRAS的價(jià)值顯然不言而喻泌射。具體來看，其價(jià)值在以下三個(gè)層面得到體現(xiàn)：

第一蚣驼，更廣泛的覆蓋群體。眾所周知相艇，KRAS突變分為多個(gè)亞型颖杏，無論是針對(duì)G12C、G12D還是其他GXXX坛芽，都存在很大的局限性留储。而Pan-KRAS的目標(biāo)則是一勞永逸，實(shí)現(xiàn)對(duì)更多KRAS突變類型的覆蓋咙轩，其臨床價(jià)值將比針對(duì)單一突變的藥物更高获讳。

這最終也會(huì)在商業(yè)價(jià)值層面得到體現(xiàn)。全球每年有270萬患者攜帶KRAS突變活喊。僅從這個(gè)角度來換算丐膝，Pan-KRAS的市場(chǎng)價(jià)值大約是之前市場(chǎng)高度關(guān)注的KRAS G12C抑制劑的8倍左右。

第二箫俯，能夠解決耐藥性問題焕徽。例如，在當(dāng)前的臨床方案中怕事，一般是先在KRAS突變體中使用突變體選擇性抑制劑竹恃，產(chǎn)生耐藥性后再選用Pan-KRAS抑制劑，從而在后期獲得額外的臨床效益旅测。

此外肘勾，Pan-KRAS抑制劑還可以防止或延緩RAS突變之間的代償性激活，減少耐藥的發(fā)生兆布，提高治療效果箫废。

第三础姚，與其他靶向藥物聯(lián)合使用，具有更好的治療效果插驾。例如摹色，與針對(duì)SOS1、SHP2等相關(guān)靶點(diǎn)的藥物聯(lián)用篇裁，以徹底阻斷RAS突變的促癌作用沛慢。這樣可以增強(qiáng)抗腫瘤的綜合效應(yīng)，同時(shí)降低毒副作用达布。

綜合上述三點(diǎn)來看团甲，Pan-KRAS藥物絕對(duì)有成為現(xiàn)象級(jí)重磅炸彈的潛力。

領(lǐng)跑者Revolution

在這一領(lǐng)域黍聂，進(jìn)度最快也最具野心的躺苦，是Revolution。

Revolution的RMC-6236作為一款泛RSA抑制劑产还，其在2023年的ESMO大會(huì)上公布的RMC-6236-001 1/1b 期試驗(yàn)匹厘，在非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌領(lǐng)域，展現(xiàn)出不錯(cuò)的結(jié)果脐区。

具體來看愈诚，該臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估 RMC-6236作為單一療法治療攜帶KRAS的晚期實(shí)體瘤患者。截至2023年10月12日的數(shù)據(jù)提取牛隅，共有111名 NSCLC（n=46）或PDAC（n=65）患者接受了每日一次（QD）劑量水平的治療炕柔，劑量水平從80mg到400mg不等。

評(píng)估患者中常見的KRAS突變包括 G12D媒佣、G12V触法、G12R、G12A 和 G12S据伏，所有患者既往均接受過適合腫瘤類型和分期的標(biāo)準(zhǔn)治療展稼，NSCLC患者既往接受過兩線治療的中位數(shù)（范圍1-6），而PDAC患者接受過既往三線治療的中位數(shù)（范圍1-7）骏庙。

在40例療效可評(píng)估的NSCLC患者中衬蚤，客觀緩解率為38%，疾病控制率（DCR）為85%还幅；在46例療效可評(píng)估的PDAC患者中砌纸，客觀緩解率為20%，DCR為87%挠氛。

確認(rèn)的客觀反應(yīng)包括攜帶KRAS突變G12D民议、G12V或G12R的腫瘤，并且在所有KRAS突變（包括G12A和G12S）中觀察到疾病控制淡榕。

年初迂腔，Revolution表示钟牛，考慮到1期臨床的積極信號(hào)，預(yù)期在下半年啟動(dòng)NSCLC患者二線治療的3期研究和PDAC患者二線治療的3期研究膝擂。

正是基于ESMO的積極數(shù)據(jù)虑啤，Revolution迎來了估值回歸，去年11月份至今公司股價(jià)漲幅已經(jīng)超過1倍架馋。

眼下狞山，最新發(fā)布的數(shù)據(jù)無疑為其關(guān)鍵臨床增加了信心。

7月15日叉寂，Revolution 公布的RMC-6236的1b期臨床積極結(jié)果顯示萍启，在胰腺癌領(lǐng)域，RMC-6236單藥潛在戰(zhàn)斗力相當(dāng)強(qiáng)悍：

截至數(shù)據(jù)截止日期屏鳍，攜帶KRAS G12X突變的腫瘤患者的中位PFS為8.1個(gè)月勘纯，而攜帶G12X、G13X和Q61X的PDAC患者的中位PFS為7.6個(gè)月钓瞭。

Revolution的開放標(biāo)簽 1/1b 期臨床試驗(yàn)沒有化療組驳遵，因此沒有與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的頭對(duì)頭比較。

但公司表示山涡，接受化療后二線及以上患者的有效治療方案非常緊缺堤结，二線標(biāo)準(zhǔn)治療的化療藥物僅有6%-17%的有效率，PFS為2-3.5個(gè)月铝三。

也正因此淑免，Revolution宣布即倦，已經(jīng)在準(zhǔn)備開展PDAC患者二線療法的全球性隨機(jī)臨床3期試驗(yàn)羹浪，以比較每日一次的RMC-6236對(duì)比化療在二線PDAC患者治療的差異性。

當(dāng)然疚线，Revolution的野心自然不滿足于只針對(duì)NSCLC雀司、PDAC的二線療法。其還計(jì)劃將RMC-6236擴(kuò)展至早期治療線背渤，以及更廣泛的癌種奉念。

看上去，暫時(shí)領(lǐng)先的Revolution想要在這場(chǎng)終極之戰(zhàn)中熊骆，拿下更多的份額鹿竭。

誰能做得更好？

盡管Revolution野心勃勃纳倚，但考慮到這場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)還在早期胜溢，不同藥物的機(jī)制不同，在臨床表現(xiàn)上注定也會(huì)完全不同章母。誰能獲得最后的勝利母蛛，我們尚不能斷言翩剪。

但對(duì)所有參與者來說，Pan-KRAS抑制劑要想做得更好彩郊，需要關(guān)注以下幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)前弯。

第一，針對(duì)KRAS（ON）秫逝、KRAS（OFF）狀態(tài)能否做得一樣好恕出？

KRAS正常情況下像一個(gè)開關(guān)，可以在“ON”和“OFF”狀態(tài)之間切換筷登。當(dāng)它處于“ON”狀態(tài)時(shí)剃根，結(jié)合了GTP，向細(xì)胞內(nèi)傳遞生長(zhǎng)和分裂的信號(hào)前方。信號(hào)消失后狈醉，它將GTP水解為GDP，轉(zhuǎn)為“OFF”狀態(tài)惠险。

如果不能同時(shí)很好地抑制兩種狀態(tài)的KRAS苗傅，可能無法完全阻斷下游信號(hào)通路，容易產(chǎn)生耐藥性等問題燎拟。從目前的入局者來看靶疟，不同分子同時(shí)抑制兩種狀態(tài)的能力存在較大差異。

第二享秒，是選擇Pan-KRAS還是Pan-RAS脂桂？

RAS蛋白有三個(gè)家族成員：KRAS、HRAS蛆古、NRAS港驶。目前，不同機(jī)制藥物的策略有兩類：

一類是同時(shí)針對(duì)所有RAS蛋白舔伴，如RMC-6236對(duì)KRAS滨靴、HRAS、NRAS無差別打擊溃柑；另一類是只針對(duì)KRAS巴疾，而不針對(duì)HRAS、NRAS稀境，如JAB-23E73玲躯，對(duì)HRAS、NRAS的選擇性是KRAS的3000倍以上鳄乏，不抑制HRAS和NRAS跷车。

哪一類策略更好，還有待驗(yàn)證汞窗。但現(xiàn)有研究表明姓赤，在KRAS突變的肺癌中赡译，野生型HRAS和NRAS可能抑制突變KRAS的活性。也就是說不铆，KRAS突變可能誘發(fā)癌癥蝌焚，而HRAS和NRAS則可能抑制KRAS并殺傷腫瘤。

在動(dòng)物模型中誓斥，同時(shí)敲除KRAS只洒、N-RAS和H-RAS是致命的，實(shí)現(xiàn)平衡抑制腫瘤和減少毒性的用藥劑量難以達(dá)成劳坑。

也就是說毕谴，Pan-RAS抑制劑可能具有潛在毒性。如果想要?dú)[瘤距芬，我們需要抑制KRAS霉尊，但可能要避免抑制HRAS和NRAS。

第三珍催，是否對(duì)野生型KRAS有足夠高的選擇性督赡。

Pan-(K)RAS抑制劑需要考慮的一個(gè)問題是，如何避免抑制野生型KRAS功能而產(chǎn)生的耐受性問題禾底。如果對(duì)野生型KRAS沒有足夠高的選擇性磷可，在治療過程中可能對(duì)正常細(xì)胞造成較大損害。

總的來說据鼓，泛KRAS的競(jìng)爭(zhēng)荸刁，是一場(chǎng)既要、還要的比試弦银。那么态措，誰能脫穎而出呢？