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藥物研究有多依賴動(dòng)物模型肺樟？

眾所周知藥物研發(fā)的“雙十定律”涉及到了高昂的研發(fā)費(fèi)用以及漫長的研發(fā)時(shí)間，而驗(yàn)證一款新藥能否進(jìn)入臨床階段语婴，幾乎完全依賴于臨床前動(dòng)物研究來源的數(shù)據(jù)政己。

就藥物的有效性、安全性晨炕、毒理學(xué)研究等基本藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)而言衫画，動(dòng)物模型被視為最重要的體內(nèi)模型。

但自從2022年FDA頒布的現(xiàn)代化法案2.0開始顛覆了這百年的規(guī)矩瓮栗，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)正在不斷受到?jīng)_擊和挑戰(zhàn)树季，臨床前研究逐漸不再以動(dòng)物模型作為“王道”。

20年來的最低值

據(jù)數(shù)據(jù)顯示番链，在一些國家令叉，對活體動(dòng)物進(jìn)行的科學(xué)程序數(shù)量正在下降。在英國蝉齐，2015年對活體動(dòng)物進(jìn)行的科學(xué)程序數(shù)量達(dá)到峰值溜帐，為414萬次，而2022年僅進(jìn)行了276萬次此類程序多梅，是自2004年以來的最低值勃核。

圖源：Nature（注：程序數(shù)量并非動(dòng)物數(shù)量，包含動(dòng)物反復(fù)使用苏蒿，通常程序數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過動(dòng)物使用數(shù)量）

而導(dǎo)致該數(shù)據(jù)驟然下降的因素卻較為明晰的指向了兩大方面俩孽。

[動(dòng)物倫理]

一直以來動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都是一個(gè)十分有爭議性的話題。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)顯示嫉鸳，每年用于科研的試驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量約為10億只患达，這一數(shù)字的背后涉及到倫理考量和對動(dòng)物權(quán)益的深切關(guān)注。

而隨著上文提到的現(xiàn)代化法案2.0頒布以后辰令，表面上看似將會(huì)大量減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的犧牲伴鳖，但法案中“不需要進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)”的觀點(diǎn)實(shí)際上并不能從根本上達(dá)到保護(hù)動(dòng)物的目的。

要知道一款新藥如果想獲得FDA點(diǎn)頭，仍需要在嚙齒類動(dòng)物以及非嚙齒類動(dòng)物上進(jìn)行大量的安全性測試榜聂。也就是說要想實(shí)現(xiàn)動(dòng)物保護(hù)搞疗，需要解決的是如何精簡藥物實(shí)驗(yàn)流程。

另外除動(dòng)物倫理之外须肆，涉及動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)也會(huì)對開展這項(xiàng)工作的研究人員造成情感上的傷害匿乃。數(shù)據(jù)顯示，處理實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的相關(guān)工作人員還可能面臨失眠豌汇、慢性身體疾病幢炸，在極端情況下，還會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的抑郁癥拒贱、藥物濫用和自殺念頭宛徊。根據(jù)最近的研究[1]，該行業(yè)每10人中就有9人會(huì)在職業(yè)生涯的某個(gè)階段遭受同情疲勞逻澳，是在醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室工作的人的兩倍多闸天，也是動(dòng)物護(hù)理人員辭職的主要原因之一。

[藥物有效性]

那么士敬，一年10億只實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的數(shù)量能轉(zhuǎn)化為多少成功的臨床藥物侧碍？

與創(chuàng)新藥“九死一生”定律相符，即便在數(shù)以萬計(jì)的犧牲身后彻芒，有90%的進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)階段的藥物赴仪，最終會(huì)因?yàn)榘踩詥栴}或效果不佳而失敗。

尤其在免疫學(xué)方面尘晓，但這小鼠與人類在生物機(jī)制中存在關(guān)鍵差異换橱，因此小鼠的某種免疫反應(yīng)可能無法在人類身上復(fù)制。例如蝇居，Mitchell P Fink[2]此前在研究中就指出报逛，在嚙齒動(dòng)物身上開發(fā)的敗血癥治療方法在人類身上效果不佳烦草。其中一個(gè)重要原因可能是由創(chuàng)傷或感染引發(fā)的基因表達(dá)變化在小鼠和人類中是不同的刮锹。此外，許多物種（包括小鼠和狒狒）對細(xì)菌脂多糖的毒性作用具有顯著的抵抗力幽摔，而人類則極其敏感惯狠，因此采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)做出的敗血癥新治療劑的臨床前研究結(jié)果必須持懷疑態(tài)度。

另外刮便，即使在人類中空猜，對疫苗的反應(yīng)也會(huì)因年齡、性別和地理區(qū)域而異恨旱，而這些差異通常很難用動(dòng)物來模擬辈毯。

在早期臨床試驗(yàn)中測試的約 90% 的療法未能進(jìn)入市場——這一失敗率被認(rèn)為部分是由于臨床前研究嚴(yán)重依賴動(dòng)物模型，小鼠癌癥治療很少轉(zhuǎn)化為人類獲批藥物。這自然也就進(jìn)一步加劇了取消動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在臨床前研究中的聲音谆沃。

但需要注意的一點(diǎn)是钝凶，鑒于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在人體內(nèi)的非有效性指示作用，因此不必過分擔(dān)憂取消動(dòng)物實(shí)驗(yàn)帶來的影響唁影。相反耕陷，我們應(yīng)該積極尋求克服對傳統(tǒng)方法的依賴，探索更為高效和準(zhǔn)確的臨床前研究模型据沈，這正是藥物研究發(fā)展的必然方向

動(dòng)物研究替代品——類器官

雖動(dòng)物研究在疫苗和藥物開發(fā)的后期階段仍然占據(jù)較為重要的地位哟沫，但研究人員和投資者也需要進(jìn)一步考慮建立一種基于人體組織的疾病模型的驗(yàn)證方法。正如FDA的新法案提示研究人員應(yīng)減少對動(dòng)物的依賴锌介，特別是在早期研究中嗜诀。

而類器官自然而然的就被作為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的替代品被推至臺前。類器官作為一種可以包含多種細(xì)胞類型的3D培養(yǎng)物症旭，將現(xiàn)有的培養(yǎng)皿系統(tǒng)提升到了一個(gè)新的水平末径，使研究人員能夠評估細(xì)胞類型之間的相互作用以及它們的空間組織對藥物反應(yīng)的重要性。此外情丛，研究者們還通過創(chuàng)新手段肉棕，例如利用微量組織樣本進(jìn)行高信息量的分析，以及采用微創(chuàng)活檢技術(shù)暂铭，來降低對人體的傷害風(fēng)險(xiǎn)披腻。

盡管類器官技術(shù)在模擬人體環(huán)境和疾病反應(yīng)方面取得了顯著進(jìn)展，但它并不能完全取代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)底咳。特別是在評估藥物在體內(nèi)吸收和代謝的過程中唱撩，類器官可能無法完全模擬小鼠等動(dòng)物模型的復(fù)雜生理過程。

然而珍霉，類器官卻提供了一種新的途徑殃倒，允許研究人員直接從人體組織出發(fā)，建立初步假設(shè)嘿杖，從而更直接地探索環(huán)境或疾病對人體組織的影響梁泞，而不是首先依賴于動(dòng)物模型的觀察，再尋找與人類的相似之處趾痘。這種方法有助于提高研究的針對性和相關(guān)性慢哈，為藥物開發(fā)和疾病研究提供了更為精確的起點(diǎn)。

類器官技術(shù)雖然基于人類細(xì)胞永票，但這并不意味著它在所有情況下都是最優(yōu)選擇卵贱。為了確保其有效性，研究人員需要將計(jì)算機(jī)模擬預(yù)測或類器官測試結(jié)果與臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行對比分析侣集。馬薩諸塞州波士頓兒童醫(yī)院的疫苗學(xué)家 Ofer Levy也曾公開表示键俱，雖目前團(tuán)隊(duì)使用動(dòng)物模型的頻率比一般研究降低了70-80%，但動(dòng)物模型仍占據(jù)著較為重要的地位。這種平衡的方法強(qiáng)調(diào)了在藥物開發(fā)和疾病研究中编振，需要綜合運(yùn)用多種技術(shù)手段狭魂，以確保研究的全面性和準(zhǔn)確性。

小結(jié)

對于小鼠研究党觅，即使不會(huì)完全消除雌澄，但有些類別可能真不再依賴，最典型的是免疫系統(tǒng)的藥或疫苗杯瞻，嚙齒類和人類差別巨大略雪，基本沒有提示性。美FDA政策允許新藥開發(fā)者提供非動(dòng)物數(shù)據(jù)支持藥物批準(zhǔn)渴肿，也預(yù)示著靠動(dòng)物模型甚至非人靈長類動(dòng)物的行業(yè)或早或晚摩赎，都將遭遇寒冬。

參考文獻(xiàn)

[1]https://www.science.org/content/article/suffering-silence-caring-research-animals-can-take-severe-mental-toll

[2]Fink MP. Animal models of sepsis. Virulence. 2014 Jan 1;5(1):143-53. doi: 10.4161/viru.26083. Epub 2013 Aug 19.

[3]https://www.nature.com/articles/d41586-024-02314-8