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近日泻肯，抗體偶聯(lián)家族又誕生一筆重磅交易砂沛，這次的交易對(duì)象是DAC（抗體偶聯(lián)降解劑）铐炫。

7月16日白找，Orum Therapeutics宣布與Vertex達(dá)成合作協(xié)議友雳，開發(fā)至多3款抗體偶聯(lián)降解劑（DAC）藥物钾非，Vertex支付1500萬美元預(yù)付款蛛跛，每個(gè)項(xiàng)目3.1億美元里程碑金額，合作總金額高達(dá)9.45億美元岖疲。

雖然無法與ADC賽道誕生的交易金額和數(shù)量相比咏摔，但自2021年首筆DAC交易公開，DAC開始嶄露頭角极阴，尤其最近一年昙百，重磅交易的接連出現(xiàn)，使得DAC賽道不斷升溫碟狞。

為什么是DAC啄枕？

短短兩三年全球的ADC藥物市場(chǎng)一路狂奔婚陪，銷售規(guī)模以接近40%的增速增長，2022年全球總銷售規(guī)模突破了70億美元频祝，2023年首次突破百億美元大關(guān)泌参，根據(jù)Evaluate Pharma和BCG的預(yù)測(cè)，到2024年常空，全球ADC市場(chǎng)預(yù)計(jì)將達(dá)到129億美元及舍，到2026年有望超過160億美元。

雖然ADC市場(chǎng)當(dāng)下依舊持續(xù)高漲窟绷，大放異彩，但與此同時(shí)咐柜，賽道逐漸趨于飽和兼蜈，留給后來者的空間越來越狹窄，不少制藥企業(yè)將目光投向了ADC之外的抗體偶聯(lián)物：如PDC（多肽偶聯(lián)藥物）拙友、RDC（核素偶聯(lián)藥物）为狸、AOC（抗體寡核苷酸偶聯(lián)物）、DAC（抗體偶聯(lián)降解劑）等遗契。

近幾年臭膊，以PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）、分子膠為代表的蛋白降解療法因有望解決80%“不可成藥”靶點(diǎn)難題膊编，是未來人類新藥開發(fā)的重要方向之一栏赋，不僅被資本看好，也得到了跨國醫(yī)藥巨頭的青睞尸钢，葛蘭素史克仙衩、默沙東、輝瑞熔厌、拜耳等分別在該領(lǐng)域達(dá)成重要交易合作篇挡。

基于ADC不斷顯現(xiàn)臨床可行性與商業(yè)價(jià)值以及蛋白降解療法的靶向優(yōu)勢(shì)，研究人員試圖通過借鑒ADC的設(shè)計(jì)原理誉煎，將PROTAC與單抗進(jìn)行連接报葬，以提高PROTAC的體內(nèi)遞送效率，在這個(gè)背景下痛贬，DAC（抗體偶聯(lián)降解劑）應(yīng)運(yùn)而生挺久。

DAC作用機(jī)制與優(yōu)勢(shì)

眾所周知，ADC由三個(gè)主要部分組成：選擇性識(shí)別細(xì)胞表面抗原的抗體渊季，負(fù)責(zé)殺死細(xì)胞的藥物有效載荷朋蔫，以及連接抗體和有效載荷的Linker。

從結(jié)構(gòu)上來講却汉，DAC與傳統(tǒng)ADC具有相近的結(jié)構(gòu)驯妄，只是將有效載荷替換為降解劑（例如：PROTAC）荷并，因此，DAC的作用機(jī)制與ADC相似青扔，同樣利用抗體靶向特定的細(xì)胞表面抗原源织，抗原－抗體結(jié)合后，抗體介導(dǎo)內(nèi)吞至溶酶體中微猖，增加PROTAC的生物利用度谈息，在溶酶體中，DAC被降解后凛剥，釋放有效載荷（PROTAC）侠仇，從而發(fā)揮作用。

與傳統(tǒng)的ADC相比犁珠，DAC藥物通過變更了有效載荷端的作用機(jī)制逻炊， 通過降解靶蛋白治療疾病可能有助于避免與某些藥物相關(guān)的耐藥性問題，同時(shí)有效載荷端具有更強(qiáng)的選擇性雇牍，使抗體偶聯(lián)藥物具有更強(qiáng)的靶向性嗅呻，為抗體偶聯(lián)藥物的適應(yīng)癥拓展帶來更多的可能性。

與常規(guī)的降解劑相比乌心，DAC具有更強(qiáng)的遞送能力导劝、優(yōu)秀的靶向性、獨(dú)特的體內(nèi)代謝機(jī)制以及更廣闊的治療窗口匹羹，相較于其他遞送方式如納米顆粒等齐皂，抗體偶聯(lián)技術(shù)更為成熟，抗體的選擇性高于小分子藥物糕但。

DAC領(lǐng)域的交易盤點(diǎn)及臨床研發(fā)概況

2023年是 DAC迅速升溫的一年宏湾，關(guān)于DAC領(lǐng)域的多項(xiàng)重磅交易均密集誕生于2023下半年。

先是2023年9月涧谓，DAC領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)Nurix Therapeutics與Seagen達(dá)成一項(xiàng)6000萬美元的預(yù)付款旋稚，34億美元里程碑付款的合作，推進(jìn)DAC藥物用于癌癥治療瑟捺。

隨后奕枝，百時(shí)美施貴寶（BMS）出手了，2023年11月瓶堕，以1.8億美元收購Orum Therapeutics的“first-in-class”DAC藥物ORM-6151隘道，因此，本次與Vertex達(dá)成協(xié)議郎笆，是Orum在DAC領(lǐng)域的第二項(xiàng)重要合作谭梗。

緊接著，2023年12月，在ADC領(lǐng)域大肆采購的默沙東也沒有錯(cuò)過對(duì)DAC的布局激捏，斥資6.1億美元（1000萬美元的預(yù)付款和6億美元的里程碑付款）與C4 Therapeutics（C4T）達(dá)成獨(dú)家許可和合作協(xié)議设塔，以開發(fā)DAC藥物，合作中C4T負(fù)責(zé)在發(fā)現(xiàn)階段開發(fā)蛋白降解劑的有效成分远舅，而默沙東則負(fù)責(zé)在發(fā)現(xiàn)階段進(jìn)行抗體偶聯(lián)以構(gòu)建DAC闰蛔，以及后續(xù)的臨床與商業(yè)化。

據(jù)悉图柏，Seagen專注于ADC藥物的開發(fā)序六，擁有多款創(chuàng)新藥物，與輝瑞的天價(jià)合作一度刷爆醫(yī)藥圈蚤吹；BMS在去年以84億美元高價(jià)買下百利天恒的HER3/EGFR雙抗ADC（BL-B01D1）拒吧，刷新了全球ADC單藥交易總價(jià)紀(jì)錄；而默沙東更是ADC領(lǐng)域的超級(jí)買手泡募，2020年至今已花近400億美元快速納入12款在研ADC潛力管線落余。

Seagen、BMS榕吨、默沙東這三家在ADC領(lǐng)域非常活躍的企業(yè)紛紛向DAC賽道拋出橄欖枝涎舔，率先布局甲盘，也證實(shí)DAC在藥品有效性與安全性方面的優(yōu)勢(shì)已被不斷認(rèn)可，DAC賽道逐漸升溫哮互。

不過臣镜，相對(duì)于其他熱門的賽道，目前题晌，全球范圍內(nèi)DAC的研發(fā)尚處于臨床早期階段洁馒，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，當(dāng)下DAC領(lǐng)域進(jìn)入臨床階段的管線大概10款儡皮，進(jìn)展最快的尚在臨床試驗(yàn)Ⅰ期柱锹。

部分DAC管線信息，圖源：博藥

其中丰包，已在DAC領(lǐng)域達(dá)成2項(xiàng)重磅交易的Orum Therapeutics是目前披露管線最多的企業(yè)禁熏，擁有ORM-5029與ORM-6151等在內(nèi)的四款DAC產(chǎn)品。

另外邑彪，除了BMS瞧毙、默沙東兩家跨國藥企，“自免一哥”艾伯維也有涉足DAC的藥物研發(fā)寄症。艾伯維的ABBV-787是一款靶向CD33的DAC藥物宙彪，選用BRD4 PROTAC作為有效載荷，目前已經(jīng)進(jìn)入實(shí)驗(yàn)Ⅰ期有巧，治療R/R AML释漆，是繼BMS/Orum Therapeutics的ORM-6151之后悲没，全球第二款進(jìn)入臨床試驗(yàn)的DAC產(chǎn)品。

結(jié)語

盡管DAC領(lǐng)域仍處于研究早期階段灵汪，但目前已經(jīng)使用各種PROTAC有效載荷成功地制備了多種DAC分子實(shí)體檀训，后續(xù)實(shí)驗(yàn)其顯示出良好的體外和體內(nèi)生物學(xué)活性，證明了DAC可以將PROTAC有效載荷運(yùn)送到特定腫瘤細(xì)胞的潛力姆赔，DAC的開發(fā)極具想象空間阅窝。

ADC也并非“一夜暴富”，從概念到成熟豆凛，ADC用了100年的時(shí)間坞龙，當(dāng)前的DAC已逐漸嶄露頭角，隨著多家MNC開始布局以及各方資本的注入缸舱，DAC賽道將繼續(xù)升溫蚀稻，或許有一天，DAC也能延續(xù)ADC的輝煌把意，拭目以待府塘。

參考資料：

1、《默沙東/C4T 25億美元合作的DAC賽道分析》藍(lán)精靈壹號(hào)

2绿捶、《強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合：抗體偶聯(lián)降解劑的研究進(jìn)展及藥理藥效評(píng)估》藥明康德賦能前沿

3棚疏、《MNC重金入局，DAC領(lǐng)域靜待國內(nèi)突破》博藥