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心血管疾病是全球的主要死亡原因徊押，根據(jù)藥融咨詢《中國心血管系統(tǒng)藥物分析報告》旦签，近30年胶勾，全球心血管疾采⑹（CVD）患病人數(shù)幾乎翻了一番不傅，從1990年的2.7億例增長到2019年的5.23億例茴厉，人口增長和老齡化是心血管疾病患病人數(shù)增長的主要驅(qū)動因素泽台。其中，動脈粥樣硬化是心臟病發(fā)作矾缓、中風(fēng)和周圍血管疾病的主要原因怀酷，動脈粥樣硬化性心血管疾怖６谩（ASCVD）最重要的危險因素之一是高膽固醇血癥，即體內(nèi)LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）水平升高胰坟。

他汀類藥物是一類降脂藥物因篇，是目前治療高危心血管病伴高膽固醇患者的標(biāo)準治療藥物，然而笔横，相當(dāng)比例的高膽固醇患者單獨使用他汀類藥物治療不能將LDL-C降至理想水平竞滓。雖然目前市場上有非他汀類藥物治療方案，例如PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9）抑制劑作為降脂治療的新選擇要茴，但其價格昂貴且為注射制劑瞧佃，限制廣泛使用。因此携侮，鑒于龐大的疾病人群袭甲，對于強效、經(jīng)濟和方便的低密度脂蛋白降低療法作為他汀類藥物的輔助治療方面姚继，依然存在著巨大的未滿足需求赊蚁。

藥融云數(shù)據(jù)www.pharnexcloud.com顯示，NewAmsterdam Pharma（NASDAQ：NAMS几馁，以下簡稱NAP）是一家總部位于荷蘭納爾登的臨床階段生物制藥公司某尘，其使命是改善代謝性疾病患者的治療，這些疾病目前批準的療法尚未足夠成功或耐受不良钙阐。

NAP正在研究Obicetrapib厦鸠，一種口服、低劑量和每日一次的CETP（膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白）抑制劑颁吭，作為首選的LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）降低療法塘坛，用于高危心血管疾病患者的最大耐受劑量他汀類藥物治療的輔助治療。同時殃恒，該公司認為CETP抑制有可能通過降低阿爾茨海默氏癥植旧、2型糖尿病等疾病的進展風(fēng)險，從而在其他適應(yīng)癥中發(fā)揮作用芋类。

成功率0%的高難度靶點

CETP（膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白）是一種由肝臟分泌的血漿糖蛋白隆嗅，介導(dǎo)膽固醇酯和甘油三酯在高密度脂蛋白（HDL）、極低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL）顆粒之間的雙向轉(zhuǎn)運侯繁。1980年代中期，日本首次報道了CETP（膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白）活性遺傳缺陷及其與改善脂質(zhì)成分（降低LDL-C和增加HDL-C）泡躯，減少早發(fā)性動脈粥樣硬化的關(guān)系贮竟。

其實針對CETP（膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白）抑制劑，早已有幾家大藥廠開展過大規(guī)模研究较剃，CETP曾被認為是心血管領(lǐng)域新的重磅靶點咕别，但是針對這一靶點技健，依然沒有藥物上市，可見其開發(fā)難度之高惰拱。

最先開啟3期臨床研究的CETP抑制劑是輝瑞的torcetrapib雌贱，但研究顯示該藥物增加了心血管事件和死亡的風(fēng)險，最終不得不提前終止開發(fā)搜栽，而輝瑞已在該藥物研發(fā)上斥資了8億美元爸桨，torcetrapib成為了輝瑞研發(fā)史上最慘痛的失敗之一。后來發(fā)現(xiàn)torcetrapib具有結(jié)構(gòu)相關(guān)的脫靶效應(yīng)贱供，導(dǎo)致血壓升高评梁，醛固酮、類固醇和內(nèi)皮素-1水平升高犁鹤，以及電解質(zhì)異常责肯。

有了前車之鑒，后來進入臨床的幾款CETP抑制劑均沒有顯示出脫靶效應(yīng)特征舞轧，且具有良好的安全性诬翩，然而卻因為沒有達到預(yù)期療效而終止了研究，包括羅氏的dalcetrapib（引進自日本煙草）和禮來的evacetrapib羞菊。2017年10月价秉，默沙東宣布將不再尋求其CETP抑制劑anacetrapib的監(jiān)管批準，理由是該藥物的臨床研究結(jié)果不支持上市申請暮态，在3期研究中鹦赎，anacetrapib僅使心臟病發(fā)作及死亡風(fēng)險降低9%，同時误堡，該藥物會在脂肪組織中積聚古话，這使得商業(yè)化前景更不明朗。同一年锁施，安進也宣布停止其CETP抑制劑AMG 899（Obicetrapib）的內(nèi)部開發(fā)陪踩，并尋求對外許可機會，業(yè)界推測極大可能是受到了默沙東放棄遞交anacetrapib上市申請的影響悉抵。

曾經(jīng)的最后一個CETP抑制劑并未退場

安進的AMG 899（Obicetrapib）前稱為TA-8995肩狂，由安進在2015年以15.5億美元收購荷蘭生物技術(shù)公司Dezima Pharma而得。根據(jù)藥融云數(shù)據(jù)www.pharnexcloud.com提供線索姥饰，TA-8995由日本田邊三菱制藥株式會社（MTPC）最早進行研發(fā)傻谁，后授權(quán)給了Dezima Pharma，MTPC則保留了在亞洲某些地區(qū)（包括日本）的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利列粪。

截圖自藥融云數(shù)據(jù)庫

而本文的主角NewAmsterdam Pharma（以下簡稱NAP）在2020年從安進手中重新收購了Dezima Pharma审磁，獲得了Obicetrapib。NAP由荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)學(xué)術(shù)醫(yī)學(xué)中心血管醫(yī)學(xué)系的名譽醫(yī)學(xué)教授John Kastelein博士和風(fēng)險投資公司Forbion于2019年創(chuàng)立岂座。而Dezima Pharma也是由John Kastelein教授于2012年創(chuàng)立态蒂，并受到了Forbion的資助隅昌。當(dāng)2017年安進宣布停止Obicetrapib的內(nèi)部開發(fā)并尋求對外許可之時，F(xiàn)orbion認為這種藥物可以解決非常大的未滿足醫(yī)療需求赤蚜，并開始與安進公司對話琼护，以繼續(xù)開發(fā)該資產(chǎn)。為此Forbion與John Kastelein教授聯(lián)合成立了NAP屁爵，目前Kastelein教授擔(dān)任該公司的首席科學(xué)官菌熬。

2021年1月，NAP完成了1.96億美元（1.6億歐元）的A輪融資生香，由Forbion舌捡、Morningside Ventures和Ascendant BioCapital領(lǐng)投。從而支持Obicetrapib的3期臨床開發(fā)藐病。（相關(guān)閱讀：1.96億美元A輪融資渐位，用于CETP抑制劑III期臨床）

2022年6月，NAP與意大利制藥公司美納里尼集團簽訂了Obicetrapib在歐洲商業(yè)化的獨家許可協(xié)議赏庙，同時保留在世界其他地區(qū)商業(yè)化Obicetrapib的所有權(quán)利（如果獲得批準）栋昙，以及開發(fā)某些形式的Obicetrapib用于治療其他疾病（如阿爾茨海默惭炷恕）的權(quán)利鲸阻。（相關(guān)閱讀：首付超1.4億歐元，美納里尼斬獲心血管疾病新藥obicetrapib）

2022年7月缨睡，NAP宣布與特殊目的收購公司Frazier Lifesciences Acquisition Corporation達成合并協(xié)議鸟悴，合并后的新公司在納斯達克上市，股票代碼為“NAMS”奖年。

研究重點的轉(zhuǎn)變

最初在開發(fā)用于降低ASCVD（動脈粥樣硬化性心血管疾蚕钢睢）風(fēng)險的CETP抑制劑時，大家關(guān)注的重點在于其提高HDL-C（高密度脂蛋白膽固醇陋守，俗稱“好膽固醇”）的能力震贵，但是現(xiàn)在CETP抑制劑的開發(fā)重點已確定為降低LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇，俗稱“壞膽固醇”）水评、非HDL-C和ApoB（載脂蛋白B）的能力猩系，并受到了動物模型、觀察性隊列中燥、孟德爾隨機化研究寇甸、隨機對照試驗和大型薈萃分析等綜合證據(jù)的支持。

根據(jù)NAP披露褪那，與先前的幾款CETP抑制劑相比牵深，Obicetrapib具有內(nèi)在特性，如可電離特性喷围，且親脂性顯著降低粉越，因此該公司認為與其他CETP抑制劑相比，Obicetrapib作為候選藥物具有更有利的物理码杆、藥代動力學(xué)和生物制藥特性薄罕。將Obicetrapib與等效劑量的anacetrapib和evacetrapib相比，以及10mg劑量的Obicetrapib與100mg劑量的anacetrapib相比磁应，Obicetrapib被證明可以更大程度地降低CETP活性妆崇。

在NAP開展2b期ROSE試驗中，在高強度他汀類藥物的基礎(chǔ)上部糠，10 mg劑量Obicetrapib治療顯示LDL-C較基線降低51%猜休；在2期ROSE2試驗中，10 mg劑量Obicetrapib聯(lián)合10 mg劑量依澤替米貝治療顯示LDL-C較基線降低了63%提甚，研究達到了主要和次要終點飞灰。在評價Obicetrapib作為單藥療法或與10 mg依澤替米貝聯(lián)用的5項2期臨床研究（TULIP、ROSE褪储、OCEAN卵渴、ROSE2以及在日本的2b期試驗）中，均觀察到LDL-C水平具有統(tǒng)計學(xué)意義的降低鲤竹，其副作用的頻率和嚴重程度與安慰劑相似浪读。在NAP迄今開展的臨床試驗中，Obicetrapib在800多名血脂異常的患者中顯示出良好耐受性辛藻。

鑒于研究觀察到的LDL-C降低能力和安全性碘橘，NAP選擇10mg劑量的Obicetrapib開展3期臨床研究，并設(shè)計了專門的心血管獲益研究（CVOT）吱肌，旨在避免以前CETP抑制劑研究方案的缺點痘拆，并期望最終能夠滿足那些盡管接受目前最佳降脂治療但LDL-C水平仍然升高的ASCVD（動脈粥樣硬化性心血管疾病）和/或HeFH（家族性高膽固醇血癥）患者的未滿足治療需求岩榆。

此外错负，NAP認為，Obicetrapib的口服遞送勇边、低劑量犹撒、化學(xué)特性和耐受性使其非常適合于聯(lián)合治療。該公司也正在開發(fā)Obicetrapib10 mg + 依澤替米貝10 mg的固定劑量組合畴垃。

單藥栈站、聯(lián)合療法3期臨床推進中

目前，NAP圍繞Obicetrapib作為單藥療法開展了2項關(guān)鍵3期臨床試驗鲫畸，即BROADWAY和BROOKLYN歇刺，以評估Obicetrapib作為最大耐受劑量降脂療法的輔助療法，以潛在地進一步降低ASCVD或HeFH患者的LDL-C水平霜宙。這兩項研究已在2023年完成入組章慌，BROADWAY研究隨機分配了超過2500名患者逼税，BROOKLYN研究隨機分配了超過350名患者。該公司預(yù)計將分別于2024年Q3和Q4公布BROOKLYN研究和BROADWAY研究的頂線數(shù)據(jù)恳繁。

2022年3月惜选，NAP啟動了3期CVOT（心血管獲益）研究PREVAIL，旨在評估Obicetrapib減少MACE（主要心血管事件擎骄，包括心血管疾病死亡且仔、非致死性心肌梗死、非致死性中風(fēng)和非選擇性冠狀動脈重建術(shù)）發(fā)生率的潛力隔屠，該研究于2024年4月完成患者入組凹蜂，隨機分配了超過9500名患者，預(yù)計將于2026年公布頂線數(shù)據(jù)阁危。

對于聯(lián)合療法玛痊，NAP基于2期ROSE2臨床試驗的積極結(jié)果與經(jīng)驗，以及在2023年上半年完成的Obicetrapib 10 mg + 依澤替米貝10 mg固定劑量組合與原型藥物的生物等效性實驗欲芹，公司在2024年3月啟動了關(guān)鍵3期臨床試驗TANDEM卿啡，以評估Obicetrapib 10 mg + 依澤替米貝10 mg固定劑量組合作為飲食控制和最大耐受劑量降脂療法的輔助治療，潛在地進一步降低HeFH菱父、ASCVD或ASCVD高風(fēng)險患者LDL（低密度脂蛋白）水平的能力颈娜。該研究計劃在美國招募約400名基線LDL-C≥70 mg/dL的患者，預(yù)計將在2025年Q1公布頂線數(shù)據(jù)浙宜。NAP的目標(biāo)是在遞交Obicetrapib單藥的NDA后不久官辽，再遞交一個固定劑量組合的NDA申請。

NAP計劃在美國粟瞬、歐盟同仆、日本、中國和英國尋求Obicetrapib的批準裙品。藥融云數(shù)據(jù)www.pharnexcloud.com顯示俗批，Obicetrapib在國內(nèi)正同步進行3期臨床研究，主要臨床機構(gòu)為北京大學(xué)第一醫(yī)院斩憾。

截圖自藥融云數(shù)據(jù)庫

阿爾茨海默氏癥式亥、糖尿病的嘗試

NAP認為，CETP抑制也可能通過潛在地降低諸如阿爾茨海默氏癥或糖尿病等疾病的發(fā)展風(fēng)險淳习，在其他適應(yīng)癥中發(fā)揮作用纸藕。有證據(jù)表明，大腦中膽固醇的積累是阿爾茨海默氏病的前兆钮庆。例如冗炊，缺乏CETP基因的嚙齒類動物對阿爾茨海默氏病有抵抗力。在早期的臨床前研究中，當(dāng)人類的CETP基因被敲入小鼠知援，小鼠大腦中的膽固醇含量增加了25%次瓣；當(dāng)與淀粉樣前體蛋白（假設(shè)是阿爾茨海默病的驅(qū)動因素）的基因結(jié)合時，在雙轉(zhuǎn)基因小鼠中觀察到患類似阿爾茨海默病的疾病的風(fēng)險大大增加召藻。在一項臨床前研究中严钞，該公司觀察到CETP抑制促進了大腦中膽固醇的清除并改善了認知能力偿尘。

NAP于2022年初開始了一項2a期開放標(biāo)簽和單臂試驗忆某，用于早期阿爾茨海默病和載脂蛋白E4（ApoE4）發(fā)生自然變異的患者，以評估Obicetrapib的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)效應(yīng)阔蛉、安全性和耐受性弃舒，共13例患者給予Obicetrapib 10 mg，隨訪24周状原。2023年9月聋呢，該公司宣布了該試驗初步數(shù)據(jù)，與基線水平相比颠区，患者腦脊液中24-羥基膽固醇和27-羥基膽固醇的水平分別降低了11%和12%削锰。此外，患者血漿中Aβ42/40比值較基線增加了8%毕莱，pTau181水平穩(wěn)定器贩。

以往的CETP抑制曾在3期CVOT（心血管獲益）研究中顯示出抗糖尿病益處，若Obicetrapib也能顯示出抗糖尿病益處朋截，它將區(qū)別于目前的治療方案蛹稍，特別是與他汀類藥物相比（他汀類藥物可能致新發(fā)糖尿病的風(fēng)險存在劑量依賴性）。NAP計劃開展臨床前研究以探索Obicetrapib治療糖尿病患者的潛力部服，并已經(jīng)將新發(fā)2型糖尿病作為Obicetrapib的3期CVOT研究PREVAIL的一個終點订薛。

財務(wù)狀況

2023全年，NAP公司總收入為1410萬美元胎融，而上一年同期為1.027億美元窑赂，這一下降主要是由于2022年收到了美納里尼的預(yù)付款；2023年R&D費用為1.594億美元美怪，上一年同期為8670萬美元圃活，這一增長主要與正在進行的3期臨床試驗有關(guān)；SG&A費用為3760萬美元桦溃，上一年同期為1950萬美元晕围，主要是因為公司人員增長。2023全年凈虧損為1.769億美元呐相，或每股虧損2.15美元黑寻。

2024年Q1，NAP公司總收入為140萬美元，而2023年同期為860萬美元晶恨，這一下降主要是由于去年同期獲得了臨床相關(guān)里程碑收入赠懊；第一季度R&D費用為4240萬美元，而2023年同期為4040萬美元抗斤；SG&A費用為1450萬美元囚企，而2023年同期為810萬美元，這一增長主要是由于團隊擴張等瑞眼，以支持Obicetrapib的商業(yè)化推出（若獲得批準）龙宏。第一季度凈虧損為9380萬美元，或稀釋后每股虧損1.06美元伤疙。

2024年2月银酗，NAP宣布以1.753億美元公開發(fā)行普通股和預(yù)融資認股權(quán)證，截至2024年3月31日徒像，NAP擁有4.811億美元的現(xiàn)金黍特。截至7月4日，該公司市值約為18億美元锯蛀。截止發(fā)稿前市值為15.52億美元灭衷，每股17.25美元。

結(jié)語

從田邊三菱最早研發(fā)TA-8995（Obicetrapib）開始旁涤，這一分子在多年間幾經(jīng)轉(zhuǎn)手翔曲，目前正處于關(guān)鍵3期臨床研究階段。今年6月育另，美國專利及商標(biāo)局為Obicetrapib頒發(fā)了第三代物質(zhì)組合物專利掩半，該專利將Obicetrapib的知識產(chǎn)權(quán)保護和排他性延長至2043年7月。NewAmsterdam Pharma能否借助前面幾家大廠的經(jīng)驗與教訓(xùn)將Obicetrapib推向成功衷谋？業(yè)內(nèi)對CETP抑制劑的研發(fā)熱情會重燃嗎溉谣？我們可以拭目以待。

此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學(xué)信息榜寸，不代表平臺立場胧含，不作任何用藥推薦

參考：

NMPA/CDE；

藥融云數(shù)據(jù)www.pharnexcloud.com怠竞；

FDA/EMA/PMDA费控；

相關(guān)公司公開披露（正文圖片均來自企業(yè)官方，除非另有說明）哨遭；

https://www.newamsterdampharma.com/咸培；

Kastelein, John J P et al. “Obicetrapib: Reversing the Tide of CETP Inhibitor Disappointments.” Current atherosclerosis reports vol. 26,2 (2024): 35-44. doi:10.1007/s11883-023-01184-1；

https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2015/09/amgen-to-acquire-privately-held-dezima-pharma骑跳；

https://www.businesswire.com/news/home/20200825005160/en/NewAmsterdam-Pharma-Acquires-Obicetrapib-from-Amgen疑跑；

https://www.prnasia.com/story/366920-1.shtml；等等