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近年來剥懒，生物醫(yī)藥前沿技術(shù)的突破性發(fā)展推動(dòng)了疾病治療手段的不斷升級(jí)擅啸。細(xì)胞基因療法纬霞、RNAi療法匿胎、多肽卜范、抗體偶聯(lián)藥物等技術(shù)所帶來的變革已經(jīng)滲透至各個(gè)疾病領(lǐng)域缘荧，給患者帶來了顯著的臨床獲益轨醒。從罕見病到常見病，從腫瘤到自身免疫性疾病字拗，如今心血管疾病的治療也掀起了變革的浪潮纺辟。

新技術(shù)的持續(xù)突破和創(chuàng)新治療方案的推陳出新不僅為常見慢性心血管疾病患者帶來了更好的生存獲益和更高的生活質(zhì)量，也讓一些罕見的心血管疾病有了更多的治療選擇蜂棒。

oHCM：日益被重視的罕見疾病

肥厚型心肌膊砦怼（HCM）是一種主要由編碼肌小節(jié)相關(guān)蛋白基因致病性變異導(dǎo)致的底盅、或病因不明的以心肌肥厚為特征的原發(fā)性心肌病董株。根據(jù)是否存在左心室流出道（LVOT）梗阻，HCM可分為梗阻性HCM（oHCM）和非梗阻性HCM（nHCM）兩大類揉贡。

全球范圍來看膛姊，權(quán)威罕見病數(shù)據(jù)庫Orphanet已將HCM認(rèn)定為罕見病[1]。在美國(guó)拣挪、日本擦酌、韓國(guó)等國(guó)家，oHCM及治療藥被納入罕見病/孤兒藥目錄菠劝；而在中國(guó)赊舶，特發(fā)性心肌病（HCM屬于其中一種）作為一種以遺傳為主的原發(fā)性心肌病赶诊，也已被納入中國(guó)《第一批罕見病目錄》笼平。

注：我國(guó)《罕見病診療指南（2019年版）》指出，“特發(fā)性心肌病主要指以遺傳性為主（包括混合性）的心肌病”舔痪；《中國(guó)肥厚型心肌病指南2022》指出“肥厚型心肌苍⒌鳌（HCM）是一種最常見的遺傳性心臟病”。由此可見锄码，HCM屬于特發(fā)性心肌病夺英，而oHCM作為HCM的一種亞型，同樣屬于“特發(fā)性心肌病”的一種亞型滋捶。

oHCM患者在中國(guó)有多罕見痛悯？

中國(guó)指南及國(guó)內(nèi)研究顯示余黎，中國(guó)人群HCM患病率約為0.08%[2]，但目前暫無已發(fā)表的中國(guó)人群oHCM患病率數(shù)據(jù)筒臂。不同國(guó)家的流行病學(xué)數(shù)據(jù)差異較大（從百分之十幾到百分之幾十不等[3-5]）烤酌，若參考目前最大樣本量的亞洲人群數(shù)據(jù)（2023年發(fā)表的，基于2.6萬日本人群的研究）脚自，oHCM在HCM中的占比為16%[6]惫康。因此，若以11.6億成人作為基數(shù)[7]联缝，可推測(cè)中國(guó)oHCM成人患者約15萬人（11.6*0.08%*16%）赢瘦。

由于HCM的癥狀與其他心臟疾病相似，疾病容易被忽視苇葫。加上疾病復(fù)雜汇泰，誤診和漏診的情況時(shí)有發(fā)生，即使在美國(guó)堰聪，臨床診斷率也只有大約10-20%[3-4,8]柄立。由此估算在中國(guó)可明確診斷的oHCM成人患者約1.5萬-3萬。

雖然oHCM在中國(guó)的患者臨床罕見缝帝，但中國(guó)的專家學(xué)者一直密切專注這一疾病绊寻。就在剛剛結(jié)束的第十八屆東方心臟病學(xué)會(huì)議（OCC2024）和世界心臟病學(xué)大會(huì)（WCC2024）上，心力衰竭論壇云集了眾多心肌病領(lǐng)域的專家學(xué)者悬秉，他們就oHCM診療分享了真知灼見澄步，不僅促進(jìn)了臨床實(shí)踐和oHCM規(guī)范化管理，也推動(dòng)了這一罕見疾病被更多人看見和泌。

困境重重：HCM臨床治療存在重大未被滿足需求

六年前村缸，正在和朋友聚會(huì)的覃域（化名）突然感到心臟異常不適。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查后診斷為冠心病武氓，這讓覃先生放下了戒備梯皿。“幸好是常見病县恕，配合治療應(yīng)該很快能夠緩解东羹。”

然而弱睦，結(jié)果并不像他想象的那樣百姓，覃先生的癥狀在治療后并沒有明顯緩解，這無疑在他心里蒙上了一層陰影况木。在家人的堅(jiān)持下垒拢，覃先生前往市里的大醫(yī)院復(fù)查，檢查結(jié)果顯示靡勾，他罹患的是罕見的肥厚型心肌病北拔。

覃先生的經(jīng)歷是千千萬萬患者的縮影换秧，由于HCM的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，疾病易被忽視以搏，目前診斷率相對(duì)較低辫航。隨著病情的進(jìn)展和惡化，晚期患者會(huì)合并心力衰竭钉拯、心律失常和卒中等心血管疾病漓惕，為患者及其家庭帶來了沉重的生理與心理負(fù)擔(dān)，同時(shí)也顯著增加了醫(yī)療體系的負(fù)擔(dān)决榔。研究顯示每贮，肥厚型心肌病患者相關(guān)門診就診次數(shù)在1年內(nèi)從平均2.3次增加到7.8次；而住院比例則達(dá)到27%乡鼻，較初始階段的8%大幅增加[9]榔汤。

疾病本身罕見，同時(shí)存在誤診和漏診艇挨，再加上創(chuàng)新治療手段匱乏残炮，造成oHCM患者的治療需求長(zhǎng)期不能得到滿足。資料顯示缩滨，oHCM患者平均年齡約為42歲[10]势就，作為家庭頂梁柱和社會(huì)勞動(dòng)力的中堅(jiān)力量，如不能得到有效治療將對(duì)家庭和社會(huì)造成重大影響楷怒。

確診后的兩三年里蛋勺，覃先生的病情進(jìn)行性地加重瓦灶，常規(guī)藥物并沒能阻止病情的發(fā)展鸠删。胸悶、氣短贼陶、眩暈刃泡，他甚至不敢走快，連正常的飲食也戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢碉怔『嫣“那時(shí)候，我爬到二樓就會(huì)感到心跳加速撮胧，不得不停下來休息庸伏。我非常害怕，擔(dān)心上一秒還是個(gè)正常人围娃，下一秒就突然暈厥技乡，再也醒不過來∷槎唬”

為了改善癥狀和提高生活質(zhì)量技碍，覃先生不得不考慮通過手術(shù)把肥厚的部分切掉皇苫。“其實(shí)我的內(nèi)心很抗拒云许，畢竟是心臟手術(shù)烈拉，也知道不能根治，但我沒有其他選擇辣候。當(dāng)時(shí)已經(jīng)做好了最壞的打算牛拭，甚至和家人交代了后事〈笫欤”

梗阻性HCM患者的傳統(tǒng)治療手段通常包括藥物治療和手術(shù)治療兩大類舀黄。藥物治療（β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣拮抗劑等非特異性治療藥物）主要減慢心率和抑制心肌收縮力蚯涮，雖可帶來不同程度的梗阻緩解治专，但無法阻止疾病進(jìn)展，治療梗阻性HCM效果有限遭顶，只有少數(shù)患者能夠獲得梗阻的完全緩解张峰，大多數(shù)患者LVOT壓差及癥狀均持續(xù)存在，其臨床應(yīng)用也缺乏高質(zhì)量臨床研究證據(jù)支持棒旗。

而非藥物治療手段包括外科室間隔心肌切除術(shù)和內(nèi)科介入性的經(jīng)皮腔內(nèi)室間隔心肌消融術(shù)喘批，這些治療對(duì)術(shù)者和治療機(jī)構(gòu)要求較高，且存在包括治療相關(guān)的心臟傳導(dǎo)阻滯铣揉、室性心律失常等不良并發(fā)癥饶深，嚴(yán)重時(shí)可增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。受制于患者的手術(shù)意愿和身體狀況逛拱，目前臨床上敌厘，梗阻性肥厚型心肌病患者進(jìn)行手術(shù)治療的比例較低。

因此朽合，梗阻性肥厚型心肌病還存在較大未被滿足的臨床治療需求俱两，亟待新的創(chuàng)新藥物出現(xiàn)以改變治療現(xiàn)狀。

突破創(chuàng)新：直擊核心病理機(jī)制祖擦，填補(bǔ)對(duì)因治療空白

若想實(shí)現(xiàn)針對(duì)病因的靶向治療舶酒，就要先了解HCM的發(fā)病機(jī)制。

心臟之所以能持續(xù)有節(jié)奏地跳動(dòng)酷豫，與心肌張弛密不可分缰橘。心肌由心肌細(xì)胞組成，如圖1左側(cè)所示雀秤，在心肌細(xì)胞里面赞拼，有平行排列的粗肌絲（粉色）和細(xì)肌絲（紅色）。

圖1. β-肌球蛋白拉扯細(xì)肌絲（上：正常情況時(shí)锁熟；下：HCM病理狀態(tài)時(shí)）[11]

“豆芽”狀的β-肌球蛋白（綠色）有兩種狀態(tài)——“豆瓣”打開或關(guān)閉帝膊∪费伲“豆瓣”打開時(shí)，β-肌球蛋白可以夾住并拉扯肌動(dòng)蛋白構(gòu)成的細(xì)肌絲僻跳，讓心肌收縮闪铸；“豆瓣”關(guān)閉時(shí)，β-肌球蛋白進(jìn)入休息狀態(tài)茶月，讓心肌松弛需五。如此一張一弛之間，心肌就開始正常收縮了轧坎。

正常情況下（如圖1左側(cè)）宏邮，一部分β-肌球蛋白處于工作狀態(tài)，另一部分β-肌球蛋白則處于休息狀態(tài)缸血。但在HCM病理狀態(tài)下（如圖1右側(cè)）蜜氨，這種平衡就被打破了，更多β-肌球蛋白進(jìn)入工作狀態(tài)捎泻，使心肌收縮過度飒炎、舒張受限，并增加了能耗笆豁。一直持續(xù)收縮的話郎汪，可能會(huì)導(dǎo)致心肌變厚、變硬闯狱，出現(xiàn)LVOT壓差煞赢，還會(huì)使患者運(yùn)動(dòng)能力下降，出現(xiàn)疲累哄孤、胸悶等癥狀照筑。最終心臟會(huì)受損、停跳椎裕，導(dǎo)致患者死亡言丧。

2016年崔狂，Science雜志發(fā)表了小分子化合物MYK-461（即瑪伐凱泰）可以作為HCM治療的潛在藥物研究皿进。其作用機(jī)制如圖2所示，瑪伐凱泰（紫色）可與β-肌球蛋白可逆性結(jié)合茶链，將β-肌球蛋白頭部穩(wěn)定在關(guān)閉的狀態(tài)臊瞬，減少肌球蛋白-肌動(dòng)蛋白橫橋連接的形成，進(jìn)而減輕心肌過度收縮颓之、改善舒張功能银景，減少能量消耗。

圖2. 瑪伐凱泰的作用機(jī)制[11]

隨后幾年鹤梳，瑪伐凱泰用于oHCM治療的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果相繼公布：

全球III期臨床研究EXPLORER-HCM[12]結(jié)果顯示诽粪，與安慰劑組相比庶咨，治療30周后，瑪伐凱泰組達(dá)到主要終點(diǎn)（即峰值耗氧量提高≥1.5mL/kg/min且NYHA分級(jí)改善≥1級(jí)君铁，或pVO2提高≥3.0mL/kg/min且NYHA分級(jí)無惡化）的患者比例更高（37% vs 17%）检碗。研究結(jié)果表明，與安慰劑相比码邻，瑪伐凱泰可顯著改善oHCM患者的癥狀折剃、運(yùn)動(dòng)耐量，緩解LVOT梗阻像屋，且患者對(duì)治療的總體耐受性較好怕犁。

針對(duì)癥狀更嚴(yán)重的oHCM患者的全球III期臨床研究VALOR-HCM[13]結(jié)果顯示，一些藥物難治性oHCM患者給予瑪伐凱泰治療16周后己莺，與安慰劑相比奏甫，需要進(jìn)行室間隔減容治療（SRT）的患者比例顯著降低，且LVOT壓差凌受、NYHA心功能分級(jí)扶檐、KCCQ-CSS、NT-proBNP及肌鈣蛋白I指標(biāo)均顯著改善胁艰，證明瑪伐凱泰可以降低患者對(duì)SRT的需求款筑。

2023年，中國(guó)關(guān)鍵III期臨床研究EXPLORER-CN[14]研究結(jié)果發(fā)布腾么。結(jié)果顯示浩出，瑪伐凱泰在Valsalva LVOT峰值壓差上表現(xiàn)出顯著改善，同時(shí)在包括LVOT梗阻靡隔、臨床癥狀扶蜻、健康狀態(tài)、心臟生物標(biāo)志物及心臟結(jié)構(gòu)在內(nèi)的所有次要終點(diǎn)中均觀察到改善谆纸，并且耐受性良好搔绿。

2022年4月，瑪伐凱泰獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)耻炕，成為全球首個(gè)法顺、也是目前唯一一個(gè)獲批的心肌肌球蛋白抑制劑。隨后定邪，瑪伐凱泰又相繼獲得歐洲（2023年6月）和中國(guó)（2024年4月）等國(guó)家和地區(qū)的批準(zhǔn)[15]快挡，用于治療NYHA II-III級(jí)oHCM。

自HCM首次被報(bào)道以來买臣，瑪伐凱泰是150多年里[16]唯一一款oHCM對(duì)因治療靶向療法现蹂，有望助力實(shí)現(xiàn)指南建議的“緩解臨床癥狀，延緩疾病進(jìn)展，改善心臟功能”這三大治療目標(biāo)凑懂，具有革命性意義煤痕。

創(chuàng)新機(jī)制和優(yōu)異的臨床療效不僅讓瑪伐凱泰在開發(fā)階段就獲得了FDA和CDE“突破性治療藥物”資格認(rèn)證，還因其創(chuàng)新的機(jī)制在美國(guó)摘得享有醫(yī)療界“諾貝爾獎(jiǎng)”之稱的蓋倫獎(jiǎng) “最佳生物技術(shù)產(chǎn)品獎(jiǎng)”接谨。此外杭攻，瑪伐凱泰還獲得國(guó)外權(quán)威醫(yī)療和衛(wèi)生保障機(jī)構(gòu)的高度認(rèn)可，法國(guó)國(guó)家衛(wèi)生管理局（HAS）將其臨床收益水平評(píng)為“重要”（最高級(jí)別）疤坝，德國(guó)聯(lián)邦聯(lián)合委員會(huì)（G-BA）在臨床獲批評(píng)估中將其評(píng)為“相當(dāng)大的附加效益”兆解，這些都是心血管治療領(lǐng)域藥物獲得過的最高評(píng)級(jí)。

目前跑揉，瑪伐凱泰已被納入《2024 AHA/ACC肥厚型心肌病管理指南》锅睛、《2023歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）心肌病管理指南》[17]、《中國(guó)成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023》[18]以及《中國(guó)肥厚型心肌病指南2022》[19]历谍，作為梗阻性肥厚型心肌病患者的推薦療法之一现拒。

瑪伐凱泰全球上市兩年，使用患者尚不足8000人望侈。雖然人數(shù)不多印蔬，但“不積跬步，無以至千里猛疗；不積小流铅州，無以成大海”定合，也許正是因?yàn)檫@些基于罕見病的基礎(chǔ)研究溶瞬、技術(shù)平臺(tái)、產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化的存在喂惜，才能讓每一種罕見疾病的臨床需求真正被看見鄙骏。

小結(jié)

近幾年，RNAi服半、多肽碗冈、抗體等技術(shù)的突破，助力心血管疾病邁入了新時(shí)代滤灸。作為心血管疾病的一種怪褐，oHCM也迎來了首個(gè)對(duì)因治療藥物瑪伐凱泰。該藥物的成功上市能否助力oHCM治療邁入新時(shí)代尝鬓，我們拭目以待……

參考資料

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