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來(lái)源：CFDA??? 2014-1-13

食藥監(jiān)藥化管〔2014〕1號(hào)

各省、自治區(qū)牙勘、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局：

　　為進(jìn)一步加強(qiáng)疫苗生產(chǎn)場(chǎng)地變更的注冊(cè)管理翎桨，指導(dǎo)和規(guī)范該類變更事項(xiàng)阀蒂，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局組織制定了《疫苗生產(chǎn)場(chǎng)地變更質(zhì)量可比性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》熏迷，現(xiàn)予印發(fā)。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2014年1月8日

疫苗生產(chǎn)場(chǎng)地變更質(zhì)量可比性
研究技術(shù)指導(dǎo)原則

疫苗生產(chǎn)場(chǎng)地變更是指疫苗生產(chǎn)企業(yè)在異地或原址新建疫苗生產(chǎn)廠房并搬遷至新廠房轨畏。為指導(dǎo)該類變更事項(xiàng)铅夷，保證變更前后產(chǎn)品的一致性，特制定本指導(dǎo)原則侄灭。異地新建和原址新建車間需按本指導(dǎo)原則執(zhí)行彭铐，原生產(chǎn)車間改建、擴(kuò)建可參照本指導(dǎo)原則進(jìn)行相關(guān)可比性研究亏傅。

原則上場(chǎng)地變更不應(yīng)改變疫苗的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)摊谢，但生產(chǎn)場(chǎng)地變更過(guò)程中可能伴隨淘汰落后工藝引入先進(jìn)技術(shù)而進(jìn)行的設(shè)備更新、生產(chǎn)規(guī)模調(diào)整和部分工藝調(diào)整醉装，如將轉(zhuǎn)瓶生產(chǎn)調(diào)整為細(xì)胞工廠生產(chǎn)询崇，透析工藝調(diào)整為超濾工藝，同種原理的層析柱介質(zhì)的升級(jí)等凉逛。上述調(diào)整可能伴隨工藝參數(shù)的改變性宏，變更后生產(chǎn)工藝的過(guò)程控制應(yīng)達(dá)到與變更前相似或更有效的控制水平，產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)高度相似或有所提高状飞。

一毫胜、可比性研究的基本原則

可比性是指通過(guò)對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地變更前后的生產(chǎn)工藝、過(guò)程控制诬辈、質(zhì)量指標(biāo)等的研究酵使，證明場(chǎng)地變更前后產(chǎn)品質(zhì)量屬性高度相似，變更未對(duì)產(chǎn)品的安全性焙糟、有效性產(chǎn)生不利影響口渔。

質(zhì)量可比性是變更評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)〈┐椋可比性研究應(yīng)通過(guò)獲得場(chǎng)地變更前后的數(shù)據(jù)缺脉，將得到的結(jié)果和預(yù)先定義的可接受標(biāo)準(zhǔn)相比較，以客觀的評(píng)估產(chǎn)品在場(chǎng)地變更前后是否具有可比性悦穿」ダ瘢可比性研究?jī)?nèi)容可以為一系列質(zhì)量分析比較實(shí)驗(yàn)，在有些情況下還包括非臨床和臨床數(shù)據(jù)落怀。如果企業(yè)能夠僅通過(guò)質(zhì)量分析即可確鄙跻耍可比性，則無(wú)需進(jìn)行生產(chǎn)場(chǎng)地變更后的臨床試驗(yàn)百览。當(dāng)質(zhì)量分析對(duì)比結(jié)果不被接受或變更前后產(chǎn)品出現(xiàn)較大差異或可比性研究項(xiàng)目存在欠缺映情，無(wú)法通過(guò)非臨床研究證實(shí)變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性產(chǎn)生的影響時(shí)，需要進(jìn)行橋接性或確證性的臨床試驗(yàn)阱墩。

證明可比性并不意味著產(chǎn)品的質(zhì)量屬性在場(chǎng)地變更前后是完全等同的谍臀，但應(yīng)該是高度相似的，并且依據(jù)現(xiàn)有的知識(shí)和研究結(jié)果足以預(yù)期其在產(chǎn)品質(zhì)量屬性方面的差異不會(huì)對(duì)產(chǎn)品的安全性和有效性產(chǎn)生任何不良影響浴营。

二盼靠、可比性研究方案設(shè)計(jì)

作為變更研究實(shí)施的主體，疫苗生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)做好完整的設(shè)計(jì)和研究計(jì)劃磁不，建立完善的風(fēng)險(xiǎn)控制和管理機(jī)制曹略，對(duì)于場(chǎng)地變更應(yīng)從技術(shù)層面給予充分的評(píng)估和驗(yàn)證，保證場(chǎng)地變更不會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生變化贬池。

可比性研究為一個(gè)體系踢故，包括研究設(shè)計(jì)、實(shí)施及對(duì)研究數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)等惹苗。企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝特點(diǎn)合理地殿较、規(guī)范地進(jìn)行可比性研究設(shè)計(jì)∽兀可比性研究設(shè)計(jì)應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的原則淋纲。疫苗生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)評(píng)估場(chǎng)地變更過(guò)程中伴隨的原材料變更風(fēng)險(xiǎn)，引入的設(shè)備變更或工藝調(diào)整是否涉及關(guān)鍵工藝院究，該工藝與產(chǎn)品質(zhì)量屬性的關(guān)聯(lián)性及可能影響產(chǎn)品的哪些特征洽瞬，這些特征歷史數(shù)據(jù)收集的具體情況用于可比性研究是否充分，以確定可比性研究的策略和具體研究?jī)?nèi)容业汰。

整體上伙窃，質(zhì)量可比性研究包括兩產(chǎn)地原材料、生產(chǎn)工藝样漆、產(chǎn)品質(zhì)量的可比和穩(wěn)定性可比等为障，其中預(yù)設(shè)的比較參數(shù)及其驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性、全面性放祟、合理性是評(píng)價(jià)的重點(diǎn)鳍怨。疫苗生產(chǎn)企業(yè)需對(duì)可比性研究項(xiàng)目進(jìn)行認(rèn)真梳理，包括從投料開(kāi)始至生產(chǎn)出成品整個(gè)過(guò)程中各個(gè)步驟的中間產(chǎn)品软动、原液惧梦、半成品及成品的質(zhì)控指標(biāo)，尤其是影響疫苗安全性和有效性的重要指標(biāo)衙地；同時(shí)需確定可比性研究需要比較的工藝參數(shù)和產(chǎn)品質(zhì)量參數(shù)、取樣階段啸业、檢測(cè)方法和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)洗筛，確定工藝驗(yàn)證的范圍、方法和接受標(biāo)準(zhǔn)。

采用的比較方式包括與歷史數(shù)據(jù)的比較和平行試驗(yàn)比較凸窖，工藝可比性主要為場(chǎng)地變更后驗(yàn)證批次生產(chǎn)過(guò)程中的工藝參數(shù)望星、產(chǎn)品質(zhì)量參數(shù)、批放行數(shù)據(jù)與原產(chǎn)地歷史數(shù)據(jù)的比較天证，質(zhì)量屬性可比性研究和穩(wěn)定性可比性研究可選用與歷史數(shù)據(jù)的比較浸萤，但平行試驗(yàn)更具有說(shuō)服力。對(duì)于檢測(cè)方法變異大的比較項(xiàng)目哀买，如某些產(chǎn)品效價(jià)測(cè)定顷锰、動(dòng)物免疫原性研究，建議采用歷史數(shù)據(jù)的比較并增加平行試驗(yàn)比較亡问。該情況下應(yīng)注意原場(chǎng)地生產(chǎn)產(chǎn)品的留樣官紫，且進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)盡量控制可變性因素和主觀因素以獲得可靠的比較結(jié)果。

可比性的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)不等于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)州藕，其重點(diǎn)在于變更后生產(chǎn)數(shù)據(jù)與歷史數(shù)據(jù)趨勢(shì)分析的比較束世。可比性研究設(shè)計(jì)中床玻，對(duì)于工藝可比性研究毁涉、質(zhì)量屬性可比性研究和穩(wěn)定性可比性研究均應(yīng)前瞻性地定義可比性研究的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)研究方法的性質(zhì)锈死，可比性研究驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)可分為定量標(biāo)準(zhǔn)和定性標(biāo)準(zhǔn)贫堰。作為定量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)基于歷史批次數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析馅精，根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)建立驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)严嗜。生產(chǎn)企業(yè)歷史批次的選取將影響驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性及全面性，在選取批次時(shí)應(yīng)考慮生產(chǎn)工藝及其控制的全面性洲敢、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的不斷改進(jìn)漫玄、生產(chǎn)年份等因素，選取足夠的摆采、有代表性的歷史批次進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)以建立驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)猬笑。一般情況下，應(yīng)選用近幾年的批次选从，總數(shù)應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義呜颓。對(duì)于采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，應(yīng)詳細(xì)敘述所用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的理由和原理麦咪。通常定量標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)采用歷史數(shù)據(jù)的95％可信區(qū)間候摹，并應(yīng)不低于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。企業(yè)可根據(jù)具體情況制定更高的娄勒、更合理的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)她添。定性標(biāo)準(zhǔn)作為定量標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充，可更全面地展現(xiàn)產(chǎn)品情況，主要指變更前后產(chǎn)品檢測(cè)圖譜具有重疊性屎洒。

場(chǎng)地變更后應(yīng)至少以上市規(guī)模進(jìn)行3批產(chǎn)品的連續(xù)生產(chǎn)舒贼，驗(yàn)證批次的工藝、質(zhì)量屬性及穩(wěn)定性等方面的研究數(shù)據(jù)符合預(yù)先設(shè)定的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)方可認(rèn)為變更前后產(chǎn)品具有可比性虑稼。

在符合驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的前提下琳钉，對(duì)于定量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目，鼓勵(lì)對(duì)變更后的驗(yàn)證批次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)趨勢(shì)分析蛛倦，將變更后產(chǎn)品的研究數(shù)據(jù)與原生產(chǎn)場(chǎng)地的歷史數(shù)據(jù)趨勢(shì)歌懒、設(shè)定的警戒限、糾偏限進(jìn)行比較胰蝠，對(duì)于符合驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)但連續(xù)超出歷史批次范圍的參數(shù)或顯示一定偏離趨勢(shì)的參數(shù)或超出警戒限及糾偏限的參數(shù)應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的分析評(píng)估歼培，證實(shí)該偏離是否對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性產(chǎn)生影響茸塞。該分析依賴于變更后生產(chǎn)驗(yàn)證批次的數(shù)目躲庄，驗(yàn)證批次越少，偏差越大钾虐。如果現(xiàn)有的變更后的批次過(guò)少無(wú)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)趨勢(shì)分析噪窘，可以在上市后完成。

企業(yè)在申請(qǐng)疫苗生產(chǎn)場(chǎng)地變更時(shí)需按照上述要求同時(shí)提交可比性研究設(shè)計(jì)方案和研究結(jié)果效扫。

三倔监、生產(chǎn)過(guò)程及產(chǎn)品質(zhì)量的可比性研究

(一)生產(chǎn)用原材料方面

場(chǎng)地變更后應(yīng)使用與變更前相同的原材料，即原材料生產(chǎn)廠家计侯、級(jí)別帝畸、檢測(cè)方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與原產(chǎn)地相同傻当。在特殊情況下邀安，如有生產(chǎn)廠家的變更，原材料的級(jí)別堤型、標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)降低扬瘸，并應(yīng)采用變更后的原材料進(jìn)行驗(yàn)證。

企業(yè)在申請(qǐng)疫苗生產(chǎn)場(chǎng)地變更時(shí)教物，應(yīng)按照可比性研究設(shè)計(jì)方案乌骇，以表格的形式匯總比對(duì)兩個(gè)場(chǎng)地所使用的原材料和輔料的等級(jí)、涉及的工藝步驟糊争、生產(chǎn)企業(yè)序摔、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，并提交有關(guān)資料婴鞭。

（二）生產(chǎn)工藝方面

疫苗的質(zhì)量依賴于生產(chǎn)工藝的全過(guò)程控制巩恼，生產(chǎn)工藝可比性是本指導(dǎo)原則中最重要的部分峡竣。疫苗生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照可比性研究設(shè)計(jì)方案靠抑，提供場(chǎng)地變更前后工藝差異的概述量九，并說(shuō)明依據(jù)及目的；并以表格的形式提交兩個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地的設(shè)備颂碧、工藝參數(shù)和產(chǎn)能等的對(duì)比荠列。生產(chǎn)工藝可比性研究通常包括操作參數(shù)的可比性研究和性能參數(shù)可比性研究，此外還包括部分工藝驗(yàn)證载城。

1.工藝參數(shù)的可比性研究

應(yīng)結(jié)合工藝肌似、產(chǎn)品屬性的研發(fā)數(shù)據(jù)和歷史經(jīng)驗(yàn)以及生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行工藝關(guān)鍵性分析，通過(guò)分析定義需要比較的工藝步驟及其工藝參數(shù)诉瓦，需要考慮的工藝參數(shù)包括關(guān)鍵工藝參數(shù)和重要工藝參數(shù)川队。國(guó)際工業(yè)組織對(duì)于關(guān)鍵工藝參數(shù)和重要工藝參數(shù)進(jìn)行了定義，關(guān)鍵工藝參數(shù)為生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)研發(fā)經(jīng)驗(yàn)已證實(shí)影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性需要嚴(yán)格控制的工藝參數(shù)睬澡。重要工藝參數(shù)為除關(guān)鍵工藝參數(shù)外仍需要精密控制在一定范圍的參數(shù)固额。根據(jù)對(duì)產(chǎn)品的常規(guī)理解，通常關(guān)鍵工藝參數(shù)和重要工藝參數(shù)包括發(fā)酵工藝中的溫度煞聪、pH斗躏、溶氧，病毒接種MOI讹荣，層析純化工藝上樣量和洗脫體積父森，滅活工藝中的滅活劑濃度和滅活時(shí)間等。由于關(guān)鍵工藝參數(shù)分析方法的不同合杜，不同生產(chǎn)企業(yè)定義的關(guān)鍵工藝參數(shù)和重要工藝參數(shù)有所不同秽烫。需根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析建立或根據(jù)已有工藝驗(yàn)證結(jié)果建立工藝參數(shù)可比性研究的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)于不涉及設(shè)備或工藝調(diào)整的工藝步驟断迁，變更后的批次數(shù)據(jù)必須在基于歷史數(shù)據(jù)設(shè)定的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)耙窥。對(duì)于涉及設(shè)備或工藝調(diào)整的工藝步驟，如轉(zhuǎn)瓶生產(chǎn)變更為細(xì)胞工廠生產(chǎn)蜒媳，一些工藝參數(shù)會(huì)發(fā)生改變跷缀，故無(wú)法預(yù)設(shè)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)通過(guò)可比性研究或工藝驗(yàn)證保證調(diào)整后的工藝控制與變更前一致或更有效古贡，且產(chǎn)品的質(zhì)量參數(shù)與變更前可比那捍，如有必要對(duì)變更后工藝應(yīng)增加中間控制點(diǎn)。

2.性能參數(shù)可比性研究：疫苗生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照可比性研究設(shè)計(jì)签党，分析可比性研究的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)槐滔，包括整個(gè)過(guò)程中各個(gè)步驟的中間產(chǎn)品、原液谒所、半成品和成品的質(zhì)控指標(biāo)热康，尤其是影響疫苗安全性和有效性的重要指標(biāo)沛申。一般可分為常規(guī)生產(chǎn)中已設(shè)定的檢測(cè)指標(biāo)和沒(méi)有設(shè)定的檢測(cè)指標(biāo)，常規(guī)生產(chǎn)中已設(shè)定的檢測(cè)指標(biāo)通常為企業(yè)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)或中國(guó)藥典中包括的指標(biāo)姐军，例如病毒/細(xì)菌收獲液的滴度或收獲量铁材、滅活試驗(yàn)、鋁吸附率等奕锌。常規(guī)生產(chǎn)中沒(méi)有設(shè)定的檢測(cè)指標(biāo)包括純化工藝中去除工藝相關(guān)雜質(zhì)的效果（如宿主細(xì)胞DNA著觉、蛋白去除率，有機(jī)溶劑的去除等）惊暴、純化工藝產(chǎn)物收率饼丘、層析洗脫液中目的產(chǎn)物純度、洗脫液生物負(fù)荷及內(nèi)毒素含量等辽话。由于不同疫苗的生產(chǎn)工藝差異很大肄鸽，因此本指導(dǎo)原則不可能全面列舉所有生產(chǎn)工藝可比性研究項(xiàng)目，企業(yè)應(yīng)結(jié)合每個(gè)疫苗的特性油啤，分析整個(gè)生產(chǎn)工藝中所有可能影響疫苗質(zhì)量的關(guān)鍵點(diǎn)啄灭，盡可能全面地設(shè)計(jì)生產(chǎn)工藝可比性研究項(xiàng)目。

3.部分工藝驗(yàn)證：在場(chǎng)地變更中揖漫，部分工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)可在上述可比性研究中得到同步驗(yàn)證锤楷。應(yīng)對(duì)重要的生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證，例如病毒/細(xì)菌滅活效果驗(yàn)證等垄坡。對(duì)于發(fā)生改變的工藝參數(shù)（包括更新的設(shè)備等）也需要進(jìn)行驗(yàn)證间皮，如轉(zhuǎn)瓶生產(chǎn)調(diào)整為細(xì)胞工廠生產(chǎn)，透析工藝調(diào)整為超濾工藝琼葫，同種原理的層析柱介質(zhì)的升級(jí)等罩音。通過(guò)工藝驗(yàn)證應(yīng)證實(shí)調(diào)整后工藝操作范圍具有穩(wěn)定性，工藝過(guò)程控制程度蚯巍、產(chǎn)品質(zhì)量屬性與變更前可比试旬，并具有較好的工藝穩(wěn)定性。如工藝調(diào)整涉及層析柱使用壽命改變浅涛、中間產(chǎn)物存放時(shí)間改變注寥，則應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的驗(yàn)證研究。

（三）質(zhì)量對(duì)比分析方面

疫苗生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照可比性研究設(shè)計(jì)恤锣，提供場(chǎng)地變更前后質(zhì)量方面差異的概述廷蓉，并說(shuō)明依據(jù)及目的；以表格的形式提交兩個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地的產(chǎn)品質(zhì)量分析項(xiàng)目马昙、分析方法桃犬、結(jié)果、判定標(biāo)準(zhǔn)等行楞。

1.質(zhì)量分析方法

可比性研究依賴于分析方法攒暇，對(duì)工藝過(guò)程中間產(chǎn)物的分析或?qū)υ杭俺善返姆治鐾猎龋捎玫姆治龇椒ň鶓?yīng)足夠的敏感并可以最大限度的檢測(cè)到產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生的改變。通常應(yīng)采用中國(guó)藥典收載的方法形用，若采用中國(guó)藥典尚未收載的方法就轧，需進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證并達(dá)到相關(guān)要求。

兩個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地的產(chǎn)品質(zhì)量分析方法應(yīng)保持一致尾序，并應(yīng)進(jìn)行場(chǎng)地變更后的方法學(xué)適應(yīng)性驗(yàn)證钓丰。如果場(chǎng)地變更存在檢測(cè)方法的修訂（如檢測(cè)試劑盒生產(chǎn)廠的變更），應(yīng)說(shuō)明選用修訂后方法的合理性每币，進(jìn)行全面的修訂后檢測(cè)方法的方法學(xué)驗(yàn)證，并進(jìn)行與原檢測(cè)方法的相關(guān)性研究琢歇，證實(shí)修訂后檢測(cè)方法與原檢測(cè)方法的等效性峰遇。如修訂前后檢測(cè)結(jié)果存在較大差異，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)分析拭牌。對(duì)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)項(xiàng)目的檢測(cè)方法修訂應(yīng)謹(jǐn)慎篡前，在場(chǎng)地變更的初始階段仍需按照原檢測(cè)方法進(jìn)行批次放行，修訂后的檢測(cè)方法可作為補(bǔ)充項(xiàng)目進(jìn)行平行檢測(cè)方占，經(jīng)大量的驗(yàn)證研究后方可采用修訂后的方法替代原檢測(cè)方法泡愉。如適用，驗(yàn)證工作中需考慮新的檢測(cè)方法與疫苗臨床效應(yīng)的相關(guān)性升院。

2.產(chǎn)品質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)僅限于生產(chǎn)場(chǎng)地的變更锄灾，原則上場(chǎng)地變更后的產(chǎn)品質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與場(chǎng)地變更前一致。如果存在檢測(cè)方法的修訂匠借，并且修訂后的方法與原方法存在檢測(cè)靈敏度的差異并導(dǎo)致質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的差異覆霹，采用修訂后方法建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)不低于變更前原產(chǎn)品的實(shí)際質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量不降低胆快。

如場(chǎng)地變更伴隨設(shè)備更新及規(guī)模調(diào)整煞陵，場(chǎng)地變更后的產(chǎn)品質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能低于場(chǎng)地變更前的質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并鼓勵(lì)企業(yè)提高產(chǎn)品質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)烁焙。

雜質(zhì)水平比較是產(chǎn)品質(zhì)量可比性研究的重要部分航邢。應(yīng)最大限度降低工藝相關(guān)雜質(zhì)和產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)。除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目外骄蝇，還有部分工藝相關(guān)雜質(zhì)和產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)未納入到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中膳殷，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品類型和生產(chǎn)工藝的具體情況進(jìn)行全面的工藝相關(guān)雜質(zhì)和產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)的比較研究。

應(yīng)通過(guò)過(guò)程控制參數(shù)的設(shè)置進(jìn)行變更后產(chǎn)品全面的污染物水平分析乞榨，如收獲液檢測(cè)秽之、層析洗脫液微生物負(fù)荷、內(nèi)毒素含量檢測(cè)等吃既。

（四）穩(wěn)定性可比性研究方面

穩(wěn)定性研究對(duì)比是可比性研究重要的組成部分考榨，穩(wěn)定性試驗(yàn)可發(fā)現(xiàn)理化特性分析試驗(yàn)不能發(fā)現(xiàn)的細(xì)微差異跨细。

穩(wěn)定性研究可比主要是指加速和/或強(qiáng)制降解穩(wěn)定性研究中產(chǎn)品的降解模式、降解途徑和降解速率可比河质。建議采用兩個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地各至少3批疫苗進(jìn)行比對(duì)分析冀惭；也可以與歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行可比性分析。

加速和強(qiáng)制降解穩(wěn)定性試驗(yàn)是場(chǎng)地變更前后產(chǎn)品一致性比較的有力工具掀鹅，考察條件通常采用高溫散休。穩(wěn)定性研究可比性主要關(guān)注降解途徑、降解模式和降解率的可比性出蛾，應(yīng)選擇可反映降解模式的敏感考察指標(biāo)促讶，例如效力試驗(yàn)、多糖分子量大小掏躬、游離多糖等直接反應(yīng)疫苗效力的指標(biāo)以及一般的理化特性侮捷，此外，需注意選擇適宜的考察條件和考察頻率以得到理想的降解曲線续疲。其驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)可包括降解曲線斜率的一致性偶画、降解曲線的重疊等。

如果穩(wěn)定性研究結(jié)果表明產(chǎn)品間存在差異時(shí)嘁梦，就必需進(jìn)行額外的研究評(píng)價(jià)祟期，同時(shí)還應(yīng)對(duì)生產(chǎn)工藝及貯存過(guò)程采取額外的控制措施以避免不可預(yù)期的差異。

關(guān)于疫苗保存條件和有效期的確定滩蔼，應(yīng)以長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究結(jié)果為準(zhǔn)希弟。在場(chǎng)地變更的特殊情況下，可根據(jù)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的初步結(jié)果暫定保存條件和有效期得稼，原則上參照原場(chǎng)地生產(chǎn)疫苗的保存條件和有效期腐蛀。但是，企業(yè)應(yīng)提交相關(guān)長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究計(jì)劃及承諾回溺，如考察期間出現(xiàn)意外情況春贸，應(yīng)及時(shí)通報(bào)監(jiān)管部門(mén)。

四遗遵、不同疫苗的特性分析

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只是確定產(chǎn)品的常規(guī)質(zhì)量而不是對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的鑒定萍恕，因此不足以評(píng)價(jià)場(chǎng)地變更引起的所有影響〕狄可比性研究的質(zhì)量對(duì)比分析需在放行檢測(cè)項(xiàng)目的基礎(chǔ)上進(jìn)行擴(kuò)展允粤，通常包括結(jié)構(gòu)特征、純度翼岁、動(dòng)物免疫原性分析等类垫。特性分析指標(biāo)中包括的常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，應(yīng)按照設(shè)計(jì)的要求與歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行分析比對(duì)琅坡；對(duì)于非常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目悉患，考慮到生產(chǎn)企業(yè)積累的歷史數(shù)據(jù)有限残家，建議采用兩個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地各3批進(jìn)行比對(duì)分析。

（一）結(jié)構(gòu)特征指標(biāo)

1.基因工程重組疫苗：如重組乙型肝炎疫苗售躁。該類疫苗的目的抗原通常能夠得到較為全面的結(jié)構(gòu)確證闸骨，其可比性研究通常應(yīng)考慮蛋白抗原的一級(jí)結(jié)構(gòu)（N端、C端測(cè)序缰鹏，肽指紋圖譜奔祟、質(zhì)譜分子量測(cè)定）及純度等；鼓勵(lì)企業(yè)進(jìn)行空間結(jié)構(gòu)（二硫鍵配對(duì)榄路、二級(jí)結(jié)構(gòu)翎丢、三級(jí)結(jié)構(gòu)等）以及翻譯后修飾（脫酰氨、氧化等）的結(jié)構(gòu)分析蔼于。此外即荞，對(duì)于一些可形成病毒樣顆粒的重組疫苗，病毒樣顆粒包裝的完整性會(huì)顯著影響疫苗的效力柴怒，因此鼓勵(lì)企業(yè)進(jìn)行病毒樣顆粒包裝完整性的檢測(cè)。

2.多糖疫苗：如A群腦膜炎球菌多糖疫苗辟焚、A群C群腦膜炎球菌多糖疫苗肩雾。該類疫苗的抗原成分為多糖類單一官能團(tuán)，其免疫原性直接受到多糖分子大小差異的影響究滞，因此症杏，多糖分子大小為可比性研究的重點(diǎn)項(xiàng)目，通常采用色譜法證明分子量分布的一致性瑞信。鼓勵(lì)企業(yè)進(jìn)行與疫苗免疫原性相關(guān)的官能團(tuán)結(jié)構(gòu)確證研究厉颤，例如采用核磁共振法測(cè)定多糖結(jié)構(gòu)，采用分子尺寸排阻層析法（如HPLC-MALLS）證明分子量分布的一致性凡简。

3.減毒活疫苗：如麻疹減毒活疫苗逼友、腮腺炎減毒活疫苗、風(fēng)疹減毒活疫苗等秤涩。減毒活疫苗系采用減毒株生產(chǎn)帜乞，減毒株的特點(diǎn)系毒力基因發(fā)生突變，導(dǎo)致毒力喪失或明顯下降筐眷，并且保護(hù)性抗原基因沒(méi)有發(fā)生突變黎烈。因此，鼓勵(lì)企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)終末代次產(chǎn)品的基因測(cè)序匀谣，重點(diǎn)進(jìn)行毒力基因及保護(hù)性抗原基因的比對(duì)分析照棋。

4.滅活疫苗：如無(wú)細(xì)胞百白破聯(lián)合疫苗、甲型肝炎滅活疫苗等武翎×姨浚可根據(jù)疫苗特點(diǎn)在適宜的情況下進(jìn)行以下結(jié)構(gòu)特征分析：采用電鏡分析病毒顆粒大小走柠，色譜法分析純度，SDS-PAGE電泳分析及免疫印跡或其他適宜的方法分析保護(hù)性抗原的存在偷菩。鼓勵(lì)企業(yè)采用質(zhì)譜法分析SDS-PAGE條帶的組分和主要蛋白構(gòu)成窗耘。

5.結(jié)合疫苗：結(jié)合疫苗為多糖抗原與載體蛋白偶聯(lián)的產(chǎn)物，除需分別進(jìn)行多糖和蛋白的理化結(jié)構(gòu)特征分析外咳蚣，還需要對(duì)多糖/蛋白結(jié)合物進(jìn)行特征分析卖檬，通常進(jìn)行鑒別、應(yīng)用分子尺寸排阻層析法（如HPLC-MALLS）證明分子量分布的一致性等嘁拖。鼓勵(lì)企業(yè)進(jìn)行官能團(tuán)狀態(tài)和功能的研究分析静熊，例如測(cè)定從多糖活化開(kāi)始至多糖/蛋白結(jié)合物形成后各個(gè)步驟的多糖結(jié)構(gòu)，分析每一步多糖結(jié)構(gòu)的變化瘸利；測(cè)定未結(jié)合的活化基團(tuán)含量亩咪；分析多糖和蛋白的結(jié)合方式等。

（二）動(dòng)物安全性有效性研究

疫苗生產(chǎn)場(chǎng)地變更是一個(gè)比較復(fù)雜的過(guò)程怯路，為了降低臨床上大量人群使用的風(fēng)險(xiǎn)纲缠，一般需要進(jìn)行動(dòng)物安全性和有效性的可比性研究◎燃樱可根據(jù)不同疫苗的特點(diǎn)蚜枢，選擇安全性、有效性的評(píng)價(jià)方法和/或指標(biāo)针饥。安全性方面通吵С椋考慮進(jìn)行局部刺激性試驗(yàn)和過(guò)敏試驗(yàn)，有效性方面可考慮進(jìn)行動(dòng)物免疫原性試驗(yàn)丁眼。如果質(zhì)量分析對(duì)比結(jié)果不被接受或變更前后產(chǎn)品出現(xiàn)較大差異或可比性研究項(xiàng)目存在欠缺筷凤，可進(jìn)行更多的安全性和/或有效性研究,如重復(fù)給藥毒性研究等。

動(dòng)物免疫原性在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中稱為體內(nèi)效力試驗(yàn)苞七，是疫苗有效性的重要質(zhì)量控制指標(biāo)藐守。對(duì)于某些成分復(fù)雜，有效成分尚未完全明確的疫苗莽鸭，如一些滅活疫苗吗伤，可比性研究應(yīng)包括動(dòng)物免疫原性的對(duì)比。一些減毒活疫苗目前無(wú)成熟的動(dòng)物免疫原性檢測(cè)方法硫眨，如果可以確證場(chǎng)地變更前后生產(chǎn)終末代次毒株毒力基因及保護(hù)性抗原基因未發(fā)生顯著改變足淆，可不再進(jìn)行動(dòng)物免疫原性的比較。

對(duì)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含有體內(nèi)效力試驗(yàn)的疫苗织岁，可進(jìn)行擴(kuò)展的動(dòng)物免疫原性分析赃织，例如炭疽減毒活疫苗、百白破聯(lián)合疫苗需按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行攻毒保護(hù)力試驗(yàn)并增加中和抗體水平研究；出血熱滅活疫苗氨筑、卡介苗够煮、鉤端螺旋體滅活疫苗需按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行免疫動(dòng)物后抗體的檢測(cè)并增加功能性抗體水平研究；乙型肝炎疫苗可采用動(dòng)物免疫原性方法（小鼠ED50法）進(jìn)行檢測(cè)分析瑰齐。開(kāi)展動(dòng)物免疫原性試驗(yàn)比較時(shí)需進(jìn)行盲法設(shè)計(jì)弟茸，以減少主觀因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。

鼓勵(lì)企業(yè)進(jìn)行“比活性”（活性或抗原含量/總蛋白含量）的研究和分析仔醒。鼓勵(lì)企業(yè)建立系列的相關(guān)免疫學(xué)功能分析方法版叁，全面評(píng)估疫苗的免疫原性。

五序评、注解

工藝相關(guān)雜質(zhì)：在生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)敲侧，包括來(lái)源于宿主細(xì)胞的雜質(zhì)（如殘留的宿主細(xì)胞DNA、殘留的宿主細(xì)胞蛋白等）辽廊、來(lái)源于細(xì)胞培養(yǎng)基的雜質(zhì)（如牛血清僻匿、抗生素等）、下游工藝雜質(zhì)（如有機(jī)溶劑酿傍、核酸酶烙懦、金屬離子等）。

產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)：與產(chǎn)品有關(guān)的雜質(zhì)赤炒，其安全性修陡、有效性、免疫原性等性質(zhì)與預(yù)期產(chǎn)品不同可霎，如包裝不完整的病毒樣顆粒、多糖疫苗中低分子量的部分宴杀、多糖結(jié)合疫苗中的游離多糖等癣朗。

工藝參數(shù)：生產(chǎn)工藝中的輸入變量和生產(chǎn)工藝條件，這些參數(shù)通常是物理或化學(xué)參數(shù)(如：溫度旺罢、工藝時(shí)間旷余、柱流速、柱的洗脫體積扁达、試劑濃度或緩沖液 pH等)正卧。

質(zhì)量參數(shù)：中間產(chǎn)物或產(chǎn)品的質(zhì)量特性，可用于評(píng)估工藝性能是否達(dá)到預(yù)期目的缨拇，如中間產(chǎn)物或產(chǎn)品的雜質(zhì)含量茅早、純度、外源因子檢測(cè)結(jié)果等类紧。