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來源：SFDA???????????????? 2013-2-6

國食藥監(jiān)注[2013]17號

各省、自治區(qū)仆扰、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局(藥品監(jiān)督管理局)：

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　　為完善注冊管理法規(guī)體系，規(guī)范中藥氨固、天然藥物的注冊管理，鼓勵創(chuàng)新揣煤，國家食品藥品監(jiān)督管理局組織制定了《天然藥物新藥研究技術(shù)要求》解瀑，現(xiàn)予印發(fā)，請參照執(zhí)行酱赘。

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　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　國家食品藥品監(jiān)督管理局

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2013年1月18日

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　　　　　　　　　　　　天然藥物新藥研究技術(shù)要求

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　　一鬓催、概述

本技術(shù)要求所指的天然藥物是指在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的天然藥用物質(zhì)及其制劑。其來源包括植物恨锚、動物和礦物宇驾，一般不包括來源于基因修飾動植物的物質(zhì)、經(jīng)微生物發(fā)酵或經(jīng)化學(xué)等修飾的物質(zhì)猴伶。

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天然藥物的研發(fā)應(yīng)關(guān)注以下幾點(diǎn)：一是以現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)臨床試驗方案設(shè)計與評價课舍；二是活性成份的確定應(yīng)有充分的依據(jù)；三是應(yīng)有充分的試驗數(shù)據(jù)說明處方合理性他挎、非臨床和臨床的有效性以及安全性筝尾；四是保證資源的可持續(xù)利用。

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　　天然藥物研發(fā)和注冊應(yīng)遵循《藥品注冊管理辦法》附件1的注冊分類和相關(guān)要求办桨。

本技術(shù)要求圍繞天然藥物本身的特點(diǎn)進(jìn)行闡述筹淫，研究的具體內(nèi)容和設(shè)計方法可參照相關(guān)的中藥、天然藥物或化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則呢撞。

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　　二损姜、一般原則

天然藥物的研制應(yīng)當(dāng)符合現(xiàn)代醫(yī)藥理論，注重試驗研究證據(jù)殊霞，體現(xiàn)臨床應(yīng)用價值摧阅，保證藥物的安全有效和質(zhì)量穩(wěn)定均一。

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　　為保障資源的可持續(xù)利用及保護(hù)生態(tài)環(huán)境雌褥，天然藥物一般不應(yīng)以野生動植物為原材料铣啰，若確需使用非重點(diǎn)保護(hù)野生動植物為原材料的，應(yīng)提供相關(guān)研究資料證明相應(yīng)品種的生產(chǎn)不會對資源及生態(tài)環(huán)境產(chǎn)生不利影響知祠，如可使用不影響其生長肌搔、繁殖的藥用部位為原材料等。

　　應(yīng)對天然藥物進(jìn)行系統(tǒng)的化學(xué)成份研究，明確所含大類成份的結(jié)構(gòu)類型及主要成份的結(jié)構(gòu)伪浅，并應(yīng)研究確定活性成份蝉择。

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　　藥理毒理學(xué)試驗、早期臨床試驗用樣品均應(yīng)在固定工藝后制備民逾，如不能保證中試樣品與生產(chǎn)規(guī)模的樣品基本一致，應(yīng)該使用生產(chǎn)規(guī)模的樣品進(jìn)行以上研究存研。Ⅲ期臨床試驗用樣品應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī)模的樣品垫凝。應(yīng)在申報資料中提供藥理毒理試驗所用受試物的配制、質(zhì)量檢查和貯存等相關(guān)資料苦厅。

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　　天然藥物復(fù)方制劑是由多個提取物組成的制劑仔戈，各提取物應(yīng)為已上市單方制劑的原料藥。應(yīng)采用主要藥效學(xué)試驗或毒理研究證明組方的合理性拧廊，必要時應(yīng)說明處方組成之間的相互作用监徘。

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　　天然藥物新藥非臨床安全性研究應(yīng)遵循藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP），并在通過國家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證的藥物非臨床安全性評價研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行吧碾。

天然藥物應(yīng)進(jìn)行體內(nèi)過程的探索研究凰盔，以主要活性成份進(jìn)行體內(nèi)吸收、分布倦春、代謝和排泄研究户敬，了解其藥代動力學(xué)基本特點(diǎn)。

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　　天然藥物應(yīng)提供充分的非臨床有效性和安全性研究資料睁本，并進(jìn)行作用機(jī)理研究尿庐。天然藥物臨床有效性應(yīng)當(dāng)采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，適應(yīng)癥應(yīng)采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語規(guī)范描述呢堰。天然藥物臨床試驗應(yīng)遵循藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）抄瑟，并在通過國家藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格認(rèn)證的機(jī)構(gòu)進(jìn)行。臨床試驗設(shè)計及評價標(biāo)準(zhǔn)需參照化學(xué)藥品臨床試驗相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則枉疼。

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　　申請人申請?zhí)烊凰幬锱R床試驗時既可一次性申請進(jìn)行臨床試驗并提供支持臨床試驗的藥學(xué)和非臨床試驗資料拯奔，也可根據(jù)具體情況申請階段性（Ⅰ期、Ⅱ期磕泡、Ⅲ期）臨床試驗坑哥，并可分階段提供支持相應(yīng)臨床試驗的非臨床安全性試驗資料和藥學(xué)資料。階段性臨床試驗完成后萎括，可以按補(bǔ)充申請的方式申請下一階段的臨床試驗弦途。

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　　三、藥學(xué)研究

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為保證上市后天然藥物質(zhì)量的穩(wěn)定均一巡蛋，應(yīng)對天然藥物的生產(chǎn)進(jìn)行全過程質(zhì)量控制抡广。應(yīng)研究明確天然藥物所含活性成份，并建立全面反映天然藥物質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)。

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　」（一）原材料

　　本技術(shù)要求中的“原材料”是指制備制劑處方中提取物所用的起始原料簸翠。

　　1.應(yīng)明確植物性原材料的基原、藥用部位虏丹、產(chǎn)地蒋毕、采收期、產(chǎn)地加工等信息庵佣。包含多種基原的歉胶，應(yīng)使用其中一種基原。

　　2.應(yīng)說明保證所用原材料質(zhì)量符合要求的方法巴粪。采用栽培植物的藥用部位入藥的通今，應(yīng)參照中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GAP）有關(guān)要求，說明保證原材料質(zhì)量穩(wěn)定的方法和條件肛根。采用野生動植物的藥用部位入藥的辫塌，應(yīng)說明保證資源可持續(xù)利用的措施，提供藥品生產(chǎn)對藥材資源派哲、生態(tài)環(huán)境等影響的評估報告臼氨。

　　3.應(yīng)提供由具資質(zhì)單位出具的原材料的鑒定證明，及相關(guān)研究資料芭届。

　　4.應(yīng)建立原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一也。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的質(zhì)控項目應(yīng)能反映原材料的質(zhì)量，并體現(xiàn)其特點(diǎn)喉脖。對于可能有摻雜椰苟、摻偽的藥材應(yīng)進(jìn)行研究，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立相應(yīng)質(zhì)控項目搂拴。

　　5.應(yīng)明確原材料的包裝材料或容器跷塘、貯存條件及貯存期。

　　6.原材料為源于動物的藥用部位或礦物的锤勉，可參照上述植物原材料的相關(guān)要求跋共。以動物性原材料入藥的，應(yīng)對相關(guān)病原微生物進(jìn)行滅活等研究赵街。

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　⌒鹾堋（二）提取物

　　本技術(shù)要求中的“提取物”是指天然藥物制劑處方中直接供制備制劑用的原料藥。

　　1.應(yīng)明確提取物制備前原材料的前處理方法及條件张庄。應(yīng)提供提取物中外源性有害物質(zhì)的研究資料戚绪，包括重金屬及其他有害元素、農(nóng)藥拢杠、真菌毒素等曙辛。

　　2.應(yīng)研究確定合理的制備工藝夏植。以活性成份為指標(biāo)進(jìn)行生產(chǎn)工藝路線、方法及參數(shù)等研究移鸣，盡可能多地保留活性成份砸捏，減少雜質(zhì)。研究明確生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制的方法隙赁，確定符合規(guī)目巡兀化生產(chǎn)要求的生產(chǎn)工藝。

　　3.應(yīng)在深入而系統(tǒng)的化學(xué)成份研究的基礎(chǔ)上伞访，建立天然藥物提取物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)膝藕。除應(yīng)建立活性成份的質(zhì)控項目，并規(guī)定合理的含量范圍外咐扭，多成份天然藥物提取物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中還應(yīng)采用適宜的方法（如指紋圖譜等）全面反映所含成份的信息。

　　4.應(yīng)研究確定提取物的包裝材料或容器滑废、貯存條件蝗肪、有效期等。

　　5.應(yīng)建立生產(chǎn)過程中所用材料（如大孔吸附樹脂等）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)蠕趁，明確處理方法及條件等薛闪；應(yīng)明確所用關(guān)鍵設(shè)備的工作原理、關(guān)鍵參數(shù)等俺陋。

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　』硌印（三）制劑

　　1.應(yīng)明確所用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、來源降再、質(zhì)量狀況写掖；如需精制，應(yīng)明確精制的方法序峦、條件及標(biāo)準(zhǔn)侥淤。

　　2.天然藥物制劑應(yīng)以提取物投料。應(yīng)明確保證批與批之間制劑質(zhì)量穩(wěn)定均一的措施和方法鳍擎。應(yīng)根據(jù)活性成份理化性質(zhì)或侥、體外釋放特點(diǎn)及藥代研究數(shù)據(jù)，進(jìn)行制劑處方及成型工藝研究祷罩，確定合理的輔料種類哺裳、用量及制劑成型工藝。研究明確生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制的方法隔抒，確定符合規(guī)奶臣ⅲ化生產(chǎn)要求的生產(chǎn)工藝。

　　3.應(yīng)在充分研究的基礎(chǔ)上课娃，研究建立天然藥物制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)暴撼。應(yīng)建立全面反映制劑質(zhì)量的檢測項目，反映不同批次之間制劑質(zhì)量的穩(wěn)定均一。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中除應(yīng)建立活性成份的質(zhì)控項目诉儒，并規(guī)定合理的含量范圍外葡缰，多成份天然藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中還應(yīng)采用適宜的方法（如指紋圖譜等）全面反映所含成份的信息。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中相關(guān)要求的確定應(yīng)以Ⅲ期臨床試驗用樣品的質(zhì)量為主要依據(jù)忱反。必要時還應(yīng)采用能夠反映制劑質(zhì)量的生物學(xué)方法泛释。

　　4.應(yīng)研究確定制劑的包裝、貯存條件温算、有效期等怜校。應(yīng)明確直接接觸藥品的包裝材料或容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及選用依據(jù)，必要時進(jìn)行包裝材料與藥物的相容性研究注竿。

5.應(yīng)明確生產(chǎn)過程中所用材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)茄茁、處理方法及條件等；明確所用關(guān)鍵設(shè)備的工作原理巩割、關(guān)鍵參數(shù)等裙顽。

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　　（四）分階段申請臨床試驗的藥學(xué)要求

　　天然藥物新藥的研究可根據(jù)探索性研究的需要分階段申請臨床試驗宣谈，并參照以下各階段的要求完成相應(yīng)的藥學(xué)研究颅网。一次性申請全部臨床試驗的，可參照Ⅲ期臨床試驗的要求蜈率。

　　1.申請進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗：應(yīng)固定原材料的基原翎憨、產(chǎn)地、采收期等魔辉；明確提取物的生產(chǎn)工藝路線磨再，固定關(guān)鍵參數(shù)；提供劑型選擇的依據(jù)阀霸；完成中試研究樊悬；建立原材料、提取物莱妥、制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案谋哼。若含毒性成份應(yīng)建立其質(zhì)量控制方法。

　　2.申請進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗：應(yīng)建立初步的全過程質(zhì)量控制體系叔三，能夠基本保證不同批次臨床試驗用樣品質(zhì)量的穩(wěn)定均一缩铸。除可根據(jù)規(guī)模化生產(chǎn)的需要對成型工藝等進(jìn)行調(diào)整硝拧、為滿足臨床試驗的需要對規(guī)格進(jìn)行研究外径筏，其余工藝應(yīng)固定。應(yīng)建立原材料障陶、提取物滋恬、制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)聊训，以及輔料、生產(chǎn)過程所用材料恢氯、直接接觸藥品的包裝材料等的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案带斑；完成提取物及制劑的初步穩(wěn)定性考察，有效期滿足臨床試驗的需要勋拟。

　　3.申請進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗：應(yīng)建立全過程質(zhì)量控制體系勋磕。建立較完善的原材料質(zhì)量控制方法；提取物及制劑的生產(chǎn)工藝穩(wěn)定敢靡，并符合規(guī)墓易遥化生產(chǎn)的需要，明確詳細(xì)的提取物及制劑“生產(chǎn)工藝”啸胧；建立較完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系赶站，能夠采用適當(dāng)?shù)闹笜?biāo)和方法全面反映原材料、提取物及制劑的質(zhì)量鲫础。應(yīng)保證所用輔料惕秧、生產(chǎn)過程所用材料、直接接觸藥品的包裝材料等的質(zhì)量穩(wěn)定磺勋；制劑的有效期滿足臨床試驗的需要。

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　∷⒘！（五）上市前的藥學(xué)要求

　　1.應(yīng)建立完善的全過程質(zhì)量控制體系秉疚，基本保證上市后不同批次藥品質(zhì)量的穩(wěn)定均一。

應(yīng)建立完善的原材料質(zhì)量控制方法宵穆。保證原材料質(zhì)量的相對穩(wěn)定和資源的可持續(xù)利用椅勿。

提取物及制劑的生產(chǎn)工藝成熟、穩(wěn)定糯侍，相關(guān)質(zhì)量控制方法扯际、要求及關(guān)鍵設(shè)備等明確。明確詳細(xì)的提取物及制劑“生產(chǎn)工藝”洞逼。

　　應(yīng)建立完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系注芯，在原材料、提取物及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立活性成份的檢測方法党饮，采用適當(dāng)?shù)闹笜?biāo)和方法全面反映原材料肝陪、提取物及制劑的質(zhì)量。應(yīng)保證所用輔料刑顺、生產(chǎn)過程所用材料氯窍、直接接觸藥品的包裝材料等的質(zhì)量穩(wěn)定。

　　2.明確原材料蹲堂、提取物及制劑的包裝材料狼讨、貯存條件及有效期（貯存期）贝淤。

3.完成臨床試驗用樣品與擬上市產(chǎn)品之間的質(zhì)量對比研究和分析,能夠保證上市后藥品的質(zhì)量與臨床試驗用樣品一致。

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　　四政供、藥理毒理學(xué)研究

　　天然藥物新藥的藥理毒理申報資料包括主要藥效學(xué)播聪、毒理學(xué)、藥代動力學(xué)研究資料鲫骗。此外犬耻，還包括活性成份篩選、確認(rèn)等支持立題依據(jù)的藥理毒理研究資料执泰。

　≌泶拧（一）非臨床有效性研究

　　應(yīng)重視天然藥物活性成份篩選、確認(rèn)階段的藥效學(xué)研究杖烘，為天然藥物立題提供支持依據(jù)涉捂。

　　應(yīng)關(guān)注天然藥物非臨床有效性研究的劑量探索。藥效學(xué)試驗受試物所采用的劑量應(yīng)在預(yù)試驗的基礎(chǔ)上確定于抬。對于主要藥效學(xué)試驗的關(guān)鍵指標(biāo)渣冒，應(yīng)進(jìn)行量效關(guān)系的研究。必要時元邻，還應(yīng)與陽性對照藥進(jìn)行量效關(guān)系的比較研究琅瘦。

　　應(yīng)進(jìn)行天然藥物作用機(jī)制和作用特點(diǎn)的研究，為臨床試驗合理設(shè)計提供必要的信息咒付。

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　∥诔稀（二）非臨床安全性研究

　　非臨床安全性評價的項目及內(nèi)容應(yīng)符合相關(guān)安全性研究技術(shù)指導(dǎo)原則的要求。

天然藥物的非臨床安全性評價主要包括急性毒性枷斩、長期毒性蜒午、安全藥理學(xué)、生殖毒性味测、遺傳毒性試驗截胯，必要時還需進(jìn)行致癌性等試驗研究；根據(jù)天然藥物給藥途徑起宽、制劑特點(diǎn)等洲胖，可能需進(jìn)行相應(yīng)的制劑安全性試驗（過敏性試驗、溶血性試驗坯沪、局部刺激性試驗）宾濒、依賴性試驗等。

　　對于單一有效成份制成的天然藥物屏箍，應(yīng)當(dāng)提供全套的毒理學(xué)研究資料绘梦，并在毒理學(xué)試驗中伴隨毒代動力學(xué)研究。成份相對明確的多成份制成的天然藥物赴魁，鼓勵進(jìn)行毒代動力學(xué)探索研究卸奉。必要時钝诚，天然藥物還應(yīng)進(jìn)行毒性機(jī)理的探索研究。

　　一般情況下榄棵，安全藥理學(xué)凝颇、急性毒性、長期毒性和遺傳毒性試驗資料或文獻(xiàn)資料應(yīng)在申請臨床試驗時提供疹鳄。臨床試驗前應(yīng)采用兩種哺乳動物（其中一種為非嚙齒類）進(jìn)行長期毒性試驗末瘾。生殖毒性試驗資料可根據(jù)臨床試驗的用藥人群分別在分階段申請臨床或申請生產(chǎn)時提供。

　　毒理學(xué)試驗中動物給藥時限的確定應(yīng)考慮擬申請的適應(yīng)癥摹钳、擬定的臨床療程以及上市后的實(shí)際用藥情況（如長期或反復(fù)用藥）讼舰。一般情況下，給藥途徑應(yīng)與臨床擬給藥途徑相一致疲席。若為特殊給藥途徑沦望，也可考慮采用能更充分暴露毒性的其他給藥途徑。

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　√ü拧（三）非臨床藥代動力學(xué)研究

　　有效成份制成的天然藥物應(yīng)進(jìn)行非臨床藥代動力學(xué)研究慨醒。可參考《藥物非臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》盲赚。同時阐合，應(yīng)當(dāng)充分考慮天然藥物不同于化學(xué)藥物的一些藥代動力學(xué)特點(diǎn)，對天然藥物體內(nèi)過程適宜性評價應(yīng)當(dāng)充分結(jié)合藥物的作用特點(diǎn)膘椿，開展活性代謝產(chǎn)物的跟蹤研究童隆。鼓勵在天然藥物研發(fā)的早期進(jìn)行體內(nèi)過程的評價研究，為給藥途徑的確定及后續(xù)研發(fā)提供參考數(shù)據(jù)坠狡。

　　多成份天然藥物继找，在盡可能多地了解所含成份體內(nèi)暴露程度的基礎(chǔ)上遂跟，鼓勵選擇其中能反映主要藥效的主要活性成份進(jìn)行非臨床藥代動力學(xué)探索性研究逃沿。

　　進(jìn)行非臨床藥代動力學(xué)研究時，應(yīng)在不同給藥劑量下考察天然藥物主要活性成份的機(jī)體暴露情況幻锁，研究劑量與暴露的相關(guān)性凯亮，以解釋藥效學(xué)和毒理學(xué)試驗結(jié)果。非臨床藥代動力學(xué)研究的首選動物應(yīng)盡可能與藥效學(xué)和/或毒理學(xué)試驗所用動物一致哄尔，并盡可能在清醒狀態(tài)下試驗假消，最好對同一動物選擇合適的采樣點(diǎn)多次采樣來進(jìn)行測定。一般情況下岭接，受試動物應(yīng)采用雌雄各半富拗，若發(fā)現(xiàn)動力學(xué)特征存在明顯性別差異，則應(yīng)增加動物數(shù)量以識別性別差異鸣戴。

　　若臨床試驗中涉及到天然藥物擬與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的試驗內(nèi)容啃沪，應(yīng)當(dāng)對該天然藥物與擬聯(lián)合用藥的已上市藥品的相互作用進(jìn)行研究粘拾，包括通過體外和體內(nèi)藥物代謝研究來評價藥物間可能存在的相互作用。

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　〈辞А（四）復(fù)方制劑

　　天然藥物復(fù)方制劑除按照上述非臨床有效性奥债、安全性研究等內(nèi)容進(jìn)行研究之外，還應(yīng)關(guān)注立項階段的組方合理性研究揖姆，提供充分的試驗數(shù)據(jù)窥俊，以支持其復(fù)方立題的合理性。

　　一般情況下眼厕，天然藥物復(fù)方制劑應(yīng)明確處方中已上市各提取物的藥理作用特點(diǎn)煮泪，說明其在該復(fù)方制劑中所起的藥效學(xué)作用。應(yīng)開展配伍有效性研究织鳖，證明配伍的科學(xué)性激点、合理性；應(yīng)進(jìn)行復(fù)方配比研究卷哟，證明配伍的最佳配比开辫。天然藥物復(fù)方制劑的配伍配比研究，應(yīng)以探索并確定其藥物特點(diǎn)及臨床優(yōu)勢為目標(biāo)役躬，針對其組方目的（如增效颤榛、減毒等），結(jié)合擬申請適應(yīng)癥纸兔，選擇合適的主要藥效模型進(jìn)行研究惰瓜。必要時，還需提供支持其處方組成的相互作用的藥代動力學(xué)研究依據(jù)汉矿。對于以減毒為目的組成的復(fù)方制劑崎坊，應(yīng)提供與含毒性成份的提取物比較的長期毒性試驗資料，探索減毒的可能機(jī)制洲拇，或選擇其他合適的毒性試驗進(jìn)行比較研究奈揍，為其處方合理性提供支持依據(jù)。

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　「承（五）申請不同階段臨床試驗的非臨床安全性要求

　　為降低研發(fā)風(fēng)險男翰，申請人可以申請不同階段臨床試驗。對申請進(jìn)行早期臨床試驗的品種纽乱，其非臨床安全性評價資料有不同要求蛾绎。

　　長期毒性試驗的給藥期限通常與擬申請臨床試驗的期限、臨床適應(yīng)癥有關(guān)鸦列。申請不同臨床階段所需的長期毒性試驗給藥期限有所不同租冠，具體期限可參照《藥物重復(fù)給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。需要進(jìn)行遺傳毒性試驗的天然藥物策退，一般應(yīng)在臨床試驗前完成標(biāo)準(zhǔn)組合的遺傳毒性試驗电味。若標(biāo)準(zhǔn)組合試驗出現(xiàn)可疑或陽性試驗結(jié)果垛搏，應(yīng)追加進(jìn)行其他相關(guān)試驗，并根據(jù)具體情況來確定所需進(jìn)行試驗的內(nèi)容及完成的時間莽恩。

　　需要進(jìn)行生殖毒性試驗的天然藥物肩卡，如有效成份制成的天然藥物等，一般應(yīng)在臨床試驗前完成生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗（Ⅰ段生殖毒性試驗）妨试、胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗（Ⅱ段生殖毒性試驗）和圍產(chǎn)期毒性試驗（Ⅲ段生殖毒性試驗）嗦忍。根據(jù)具體情況，第二種動物的Ⅱ段生殖毒性試驗及Ⅲ段生殖毒性試驗也可考慮在不同臨床階段或上市申請前完成词俏。用于某些特殊適應(yīng)癥的天然藥物阿绣，若臨床試驗中明確不用于育齡人群、妊娠期或哺乳期等特殊人群标腮，根據(jù)具體情況郁邪，生殖毒性試驗也可在臨床試驗期間或上市申請前完成。

　　此外祈很，以下情況的天然藥物也應(yīng)考慮進(jìn)行生殖毒性試驗昧识，如用于育齡人群的生育調(diào)節(jié)藥物（如避孕藥、促精子生成藥和治療性功能障礙藥等）盗扒、保胎藥跪楞、可能對生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響的藥物（如性激素或具有激素樣活性的藥物）、遺傳毒性陽性藥物和細(xì)胞毒性藥物侣灶、長毒試驗中發(fā)現(xiàn)對生殖系統(tǒng)有明顯影響的藥物甸祭，應(yīng)根據(jù)具體情況提供相應(yīng)的生殖毒性試驗資料，此類天然藥物應(yīng)在申請臨床試驗前完成相應(yīng)的生殖毒性試驗褥影。

需要進(jìn)行致癌試驗的天然藥物一般可在臨床試驗期間或上市前完成池户。天然藥物是否應(yīng)進(jìn)行致癌試驗及進(jìn)行致癌試驗的時間安排，可參照《藥物致癌試驗必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則》凡怎。

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　　五校焦、臨床研究

　　（一）一般要求

　　1.進(jìn)行天然藥物臨床試驗的醫(yī)師及其他相關(guān)人員應(yīng)接受臨床研究培訓(xùn)栅贴，具備相應(yīng)的資格和能力斟湃。

　　2.天然藥物臨床試驗應(yīng)當(dāng)科學(xué)合理設(shè)計熏迹，應(yīng)遵循隨機(jī)檐薯、盲法和對照的設(shè)計原則。在符合倫理原則的前提下挫勿，應(yīng)采用安慰劑對照上辖；當(dāng)安慰劑對照設(shè)計不符合倫理原則時，可以采用有確切治療效果的陽性藥對照琴哗。對于安慰劑對照绎探，研究者可以有多種設(shè)計方法粉只，如使用“加載（add-on）”設(shè)計、劑量-效應(yīng)設(shè)計等闲堆，必要時暇鸦，建議在安慰劑對照的同時加入陽性對照（如三臂試驗）。

　　3.天然藥物臨床試驗的有效性評價捍辫，包括受試者選擇牺胎、主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)設(shè)計、給藥方案沉年、評價標(biāo)準(zhǔn)和方法等暂一，需參照化學(xué)藥品臨床試驗相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。

　　4.天然藥物臨床試驗應(yīng)特別注重安全性評價脾婚，安全性指標(biāo)設(shè)計應(yīng)盡可能完善拐云、合理，對已知的不良反應(yīng)近她，包括文獻(xiàn)叉瘩、臨床應(yīng)用經(jīng)驗和毒理研究中的安全性提示，都應(yīng)在臨床試驗設(shè)計中具體體現(xiàn)粘捎。對于慢性病或需要長期反復(fù)用藥的情況房揭，應(yīng)在有效性試驗結(jié)束后繼續(xù)觀察，并提供長期用藥的安全性數(shù)據(jù)晌端。

　　5.天然藥物的臨床試驗必須采取適當(dāng)?shù)拇胧┮员Ｗo(hù)受試者捅暴，在知情同意書中要清楚地說明受試藥物的特點(diǎn)。

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　∵志馈（二）臨床試驗分期和要求

　　天然藥物新藥上市前應(yīng)進(jìn)行Ⅰ蓬痒、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗漆羔。

　　I期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗梧奢。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)演痒。應(yīng)在動物藥代研究的基礎(chǔ)上亲轨，進(jìn)行人體藥代動力學(xué)試驗，其所得出的結(jié)果為后續(xù)臨床試驗方案的制定提供依據(jù)深牲。耐受性試驗旨在觀察天然藥物首次進(jìn)行人體試驗時的反應(yīng)和劑量耐受關(guān)系熬席。

　　Ⅱ期臨床試驗：治療作用初步評價階段辽松。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性贝狈。此階段的研究設(shè)計應(yīng)根據(jù)具體研究目的，設(shè)計多個臨床試驗，采用合理的設(shè)計方法進(jìn)行研究芦终。Ⅱ期臨床試驗中需進(jìn)行劑量效應(yīng)研究芍规，并對適用人群、給藥方案眉堪、療程翰倡、藥物相互作用等進(jìn)行探索性研究，為Ⅲ期臨床試驗的方案設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)奉堵，以及為準(zhǔn)確撰寫說明書提供信息混闪。

　　Ⅲ期臨床試驗：治療作用確證階段阅嘶。其目的是進(jìn)一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性属瓣，評價獲益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)讯柔。天然藥物Ⅲ期臨床試驗應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)對照試驗抡蛙。一般應(yīng)采用兩個確證性試驗數(shù)據(jù)來說明其有效性。用于長期治療不危及生命疾病的藥物（如連續(xù)治療6個月或以上魂迄，或者間斷治療的累計時間大于6個月）粗截，需提供長期給藥的安全性數(shù)據(jù)，包括暴露?6個月的受試者300至600例和暴露至少1年的受試者100例的數(shù)據(jù)捣炬。藥物延長的暴露試驗可以從Ⅲ期臨床試驗開始熊昌。

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