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???????????????????????????? 2011/8/24/9:56來源：SFDA藥品審評(píng)中心作者：謝松梅 王濤 華尉利

　　輝瑞的他汀藥專利到期在即襟笋，仿制機(jī)遇就在眼前自烛。近年來程奠，國內(nèi)外諸多醫(yī)藥企業(yè)不斷從事他汀類藥物的研發(fā)佣各，是創(chuàng)新拓挥、是改劑型、是新適應(yīng)癥還是純粹仿制缕碎？

　　他汀類藥物（statins）切心，即3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methyglutaryl-coenzyme，HMG-CoA）還原酶抑制劑渤涌。大量基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)顯示佩谣，他汀類藥物不僅具有強(qiáng)大的降脂作用，還具有獨(dú)立于其降脂作用之外的“多重效應(yīng)”歼捏，如：改善血管內(nèi)皮功能稿存、抑制炎癥和抗氧化反應(yīng)、抗血小板聚集和抑制血栓形成瞳秽、穩(wěn)定粥樣硬化斑塊瓣履、抑制心肌細(xì)胞重塑和心肌細(xì)胞凋亡、抑制心臟電生理重塑和調(diào)節(jié)心臟植物神經(jīng)功能等一系列作用练俐。4S研究靡玲、CARE研究、LIPID研究等大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示锡锐，一些他汀類藥物在迅速降低異常高的血漿總膽固醇（TC）水平的同時(shí)铆羡，可顯著降低冠心病發(fā)病率、死亡率操椰、降低總死亡率能狼，在冠心病的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防中發(fā)揮了重要作用。因此跌仗，他汀類藥物的出現(xiàn)是心血管疾病治療史上一個(gè)重要的里程碑顺雪，并成為目前臨床上用于治療各類高脂血癥、防治動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病的主力血脂調(diào)節(jié)藥物掩若，也是全球醫(yī)藥市場(chǎng)著名的“重磅炸彈”級(jí)藥物嘁凤。

　　近年來，國內(nèi)外諸多醫(yī)藥企業(yè)不斷從事他汀類藥物的研發(fā)快鬓，包括創(chuàng)新藥租躁、新劑型、新適應(yīng)癥向楼、仿制產(chǎn)品等查吊，本文對(duì)我國2005年1月1日至2010年6月30日期間的調(diào)脂藥物（主要是他汀類藥物）的注冊(cè)申報(bào)和審評(píng)建議批準(zhǔn)的情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，為國內(nèi)該類藥物的研發(fā)立項(xiàng)決策提供參考蜜自。

　　選擇國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱CDE）技術(shù)審評(píng)系統(tǒng)的調(diào)脂藥物菩貌，主要是他汀類藥物的注冊(cè)申請(qǐng)為研究對(duì)象卢佣，以受理號(hào)統(tǒng)計(jì)申報(bào)受理及批準(zhǔn)的數(shù)量，具體品種（如辛伐他汀箭阶、阿托伐他汀等）的數(shù)量為該品種原料和制劑數(shù)量的總和虚茶。

　　數(shù)據(jù)顯示，2005年1月1日~2010年6月30日期間仇参，CDE接收的他汀類藥物申報(bào)數(shù)量占所有調(diào)脂藥物申報(bào)總量的90.14%（640/710）嘹叫，其中申報(bào)臨床試驗(yàn)的占91.16%（454/498），申報(bào)生產(chǎn)的占87.74%（186/212）诈乒。他汀類藥物成為調(diào)脂類藥物的最為主要的申報(bào)對(duì)象罩扇。

　　國企:仿制為主缺乏創(chuàng)新

　　從表1數(shù)據(jù)分析，①申報(bào)情況：2005年1月1日~2010年6月30日期間怕磨，他汀類藥物總申報(bào)量較大喂饥。各年申報(bào)量中，2005年達(dá)高峰（以臨床申請(qǐng)為主醇颗，占90%）陨楼，2006年后申報(bào)量明顯下降。②批準(zhǔn)情況：因?qū)徳u(píng)時(shí)間與申報(bào)時(shí)間不同步搭诬，故表1中申報(bào)和批準(zhǔn)數(shù)量不能用以直接對(duì)比蘸橡，但可看出，2005年1月1日~2010年6月30日期間转傍，他汀類藥物批準(zhǔn)以2005年及2006年批準(zhǔn)量較大层褥，2007年后批準(zhǔn)量明顯下降。③國產(chǎn)和進(jìn)口申報(bào)糜实、批準(zhǔn)情況：仍以國產(chǎn)品種為主彼兆，其申報(bào)和批準(zhǔn)量分別占總申報(bào)量和總批準(zhǔn)量的92.81%和94.12%。

數(shù)據(jù)顯示错这，2005年1月1日~2010年6月30日期間俺膊，國產(chǎn)他汀類藥物申報(bào)和批準(zhǔn)臨床的總量分別為420件和384件，其中以辛伐他汀申報(bào)量和批準(zhǔn)量最大川愤，分別占申報(bào)臨床總量和批準(zhǔn)臨床總量的41.43%和41.41%；總體以單方制劑為主碍讯；2005年1月1日~2010年6月30日期間悬蔽，國產(chǎn)他汀類藥物申報(bào)生產(chǎn)和批準(zhǔn)生產(chǎn)的總量分別為174件和108件，其中仍以辛伐他汀申報(bào)量和批準(zhǔn)量最大捉兴，分別占申報(bào)生產(chǎn)和批準(zhǔn)生產(chǎn)的總量的63.79%和64.81%蝎困；申報(bào)生產(chǎn)的他汀類藥物以單方制劑為主，無復(fù)方制劑獲準(zhǔn)生產(chǎn)倍啥。

　　此外禾乘，2005年1月1日~2010年6月30日期間澎埠，國內(nèi)企業(yè)申報(bào)和批準(zhǔn)的他汀類產(chǎn)品以仿制藥為主，如：申報(bào)　　生產(chǎn)品種中始藕，新藥申報(bào)數(shù)量共計(jì)53件蒲稳，均為注冊(cè)分類3或注冊(cè)分類5的品種，無創(chuàng)新產(chǎn)品的申報(bào)伍派。而申報(bào)生產(chǎn)的仿制產(chǎn)品則共計(jì)121件江耀。

　　[申報(bào)現(xiàn)狀及存在問題]

　　仿制為主，缺乏創(chuàng)新以仿制為主诉植，新藥主要集中在注冊(cè)分類3和注冊(cè)分類5的品種祥国，而注冊(cè)分類1的產(chǎn)品僅有2個(gè)，分別為阿昔莫司/辛伐他汀緩釋片和阿昔莫司阿托伐他汀鈣控釋片蘑砖，均屬于注冊(cè)分類1.5的品種初瓜，目前處于臨床試驗(yàn)階段。尚無創(chuàng)新的他汀原料和/或單方制劑的申報(bào)永僚。從他汀類產(chǎn)品申報(bào)和批準(zhǔn)情況可看出否北，國內(nèi)他汀藥物研發(fā)多參照國外新的他汀類藥物研發(fā)申報(bào)和批準(zhǔn)情況進(jìn)行，國內(nèi)同種他汀藥物研發(fā)申報(bào)和批準(zhǔn)時(shí)間多滯后于國外進(jìn)口新產(chǎn)品菲缕。

　　簡(jiǎn)單改劑型品種大量申報(bào)劑型國內(nèi)改劑型多為由片劑或膠囊改為如分散片等其他劑型趁室，沒有針對(duì)藥物理化特性、臨床應(yīng)用需求等的考慮聂幅。2007年版《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定吓蝌，“對(duì)已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性活乘，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)”授工。國內(nèi)此類改劑型，多與現(xiàn)行法規(guī)要求不吻合价恨。

　　復(fù)方調(diào)血脂藥物非理性開發(fā)近年來细层，國內(nèi)他汀類產(chǎn)品也開始出現(xiàn)一些參照國外研發(fā)情況進(jìn)行的復(fù)方制劑研發(fā)，但存在對(duì)復(fù)方制劑研發(fā)背景調(diào)研不充分唬涧，立題評(píng)估不準(zhǔn)確的情況疫赎，如：某由他汀和貝特類藥物組成的復(fù)方制劑，已獲得印度上市許可碎节，臨床用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥捧搞、混合性血脂異常、高甘油三酯血癥狮荔。但胎撇，由于已知兩類藥物合用可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，且兩單方各自的說明書中已有同時(shí)應(yīng)用時(shí)應(yīng)慎用或“不建議合用”的說明殖氏；同時(shí)晚树，該復(fù)方產(chǎn)品的安全有效性缺乏直接充分的臨床試驗(yàn)資料的支持姻采，故該復(fù)方未獲得在國內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)。

　　品種申報(bào)不均衡個(gè)別品種的申報(bào)過于集中爵憎，尤其體現(xiàn)在2007年以前的大量申報(bào)中慨亲。如辛伐他汀，盡管國內(nèi)已有多家獲準(zhǔn)生產(chǎn)纲堵，但申報(bào)者仍甚多餐嗦。

　　上述我國國產(chǎn)他汀藥物上述研發(fā)申報(bào)和審評(píng)狀況特點(diǎn)與我國國產(chǎn)品種整體研發(fā)狀況基本一致。

外資：專利產(chǎn)品線進(jìn)一步延伸批準(zhǔn)進(jìn)口的6件氨氯地平/阿托伐他汀鈣申請(qǐng)中灌蛙，3件為增加新適應(yīng)癥的申請(qǐng)残膜。

　　數(shù)據(jù)顯示，2005年1月1日~2010年6月30日期間又诡，國外企業(yè)他汀類藥物申報(bào)臨床和批準(zhǔn)臨床的總量分別為34件和12件商爆；2005年1月1日~2010年6月30日期間，國外企業(yè)他汀類藥物申報(bào)生產(chǎn)和批準(zhǔn)生產(chǎn)的總量分別為12件和18件懦诸；申報(bào)和批準(zhǔn)的品種數(shù)量明顯少于國內(nèi)企業(yè)爬姓，主要包括原研新他汀藥、新適應(yīng)癥及新復(fù)方赖谷。

[申報(bào)現(xiàn)狀及存在問題]

　　根據(jù)近年來進(jìn)口申報(bào)和批準(zhǔn)情況分析可知慢沉，國外企業(yè)在他汀類藥物的研發(fā)中，一方面滥氏，不斷有新的他汀家族產(chǎn)品穩(wěn)步推出备洽，如：瑞舒伐他汀鈣和匹伐他汀鈣的研發(fā)上市；另一方面妈踊，老一代成熟產(chǎn)品也從不同角度推陳出新了嚎，如：

　　新適應(yīng)癥研發(fā)根據(jù)不斷深入的他汀類藥物基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)及其上市后不斷開展的大型臨床試驗(yàn)研究結(jié)果，進(jìn)一步開發(fā)新的適應(yīng)癥領(lǐng)域廊营，以獲得“老藥新用”的目的歪泳；例如：阿托伐他汀鈣片，在最早上市時(shí)均僅獲準(zhǔn)用于“原發(fā)性高膽固醇血癥”患者露筒，之后在多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持的基礎(chǔ)上獲準(zhǔn)增加了“用于冠心病患者或冠心病高危人群以預(yù)防心血管事件”的新適應(yīng)癥呐伞。

　　這些上市后大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)與大量藥物基礎(chǔ)研究顯示的他汀類藥物的多種作用機(jī)制相吻合，可支持新適應(yīng)癥的批準(zhǔn)慎式。

　　新劑型開發(fā)根據(jù)產(chǎn)品特性和臨床需求開發(fā)適宜劑型荸哟。例如：煙酸的調(diào)脂作用明確而全面，既能有效降低血漿甘油三酯瞬捕，升高高密度脂蛋白-膽固醇，也能降低總膽固醇和低密度脂蛋白-膽固醇舵抹，而且還具有獨(dú)特的降低脂蛋白a的作用肪虎。但由于其皮膚潮紅等不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用劣砍，針對(duì)此，國外研發(fā)者開發(fā)了煙酸緩釋制劑蚣狠，克服了煙酸生物半衰期短的弱點(diǎn)就肪，并通過降低峰值濃度，減少服藥次數(shù)号蒙，而提高了藥物的耐受性和安全性赊设。由此，煙酸緩釋制劑的問世使這類具有悠久歷史的調(diào)脂藥物煥發(fā)出了新的生命力物坝。

　　此外未奋，國外近年來也申報(bào)了一些新的復(fù)方制劑，如：將新型降脂藥-腸道膽固醇吸收抑制劑依折麥布與已上市多年的辛伐他汀組成復(fù)方妖职、以及將已上市降壓藥氨氯地平與已上市調(diào)脂藥阿托伐他汀組成復(fù)方冻绊。這些復(fù)方制劑的研發(fā)多是在原研廠已有專利產(chǎn)品的基礎(chǔ)上進(jìn)行的開發(fā)，一定程度上保證了專利產(chǎn)品線的進(jìn)一步延伸歇懂，但對(duì)于此類復(fù)方產(chǎn)品也應(yīng)慎重審視其組方合理性瓷忙。