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11月12日厦绪，UCAR-T 先驅(qū)、臨床階段基因編輯公司Cellectis在癌癥免疫治療學(xué)會（SITC）年會上宣布了靶向間皮素（Mesothelin,MSLN）治療胰腺癌年铝、間皮瘤的同種異體CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品UCARTMESO的首個臨床前數(shù)據(jù)。

MSLN是CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的一個潛力靶點(diǎn)月腋，因?yàn)樗陂g皮瘤和胰腺癌中高度一致地表達(dá)蟀架。它在其他實(shí)體瘤（卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌榆骚、胃癌片拍、三陰性乳腺癌）的亞群中也過度表達(dá)，而在健康細(xì)胞中適度表達(dá)妓肢，表明靶向MSLN可以進(jìn)行安全有效的治療捌省。

來源：Cellectis官網(wǎng)

UCARTMESO候選產(chǎn)品由用TALEN技術(shù)編碼的mRNA編輯，以破壞TRAC碉钠、CD52和TGFBR2基因纲缓，并用重組慢病毒載體（rLV）體外轉(zhuǎn)導(dǎo)以表達(dá)第二代靶向MSLN的CAR。這是同種異體CAR-T領(lǐng)域中第一個TALEN誘導(dǎo)的三重敲除候選產(chǎn)品喊废。其作用如下：

1）TCRα基因敲除最小化GvHD的發(fā)生祝高；2）CD52基因敲除可在阿侖單抗（一種可用于清淋的抗CD52單抗）存在下提高UCARTMESO的持久性；3）TGFβR2基因敲除保護(hù)UCARTMESO免受TGFβ的抑制作用操禀。

來源：Cellectis官網(wǎng)

由于TGFBR2（TGFβ受體）基因敲除，UCARTMESO在體外激活時(shí)可恢復(fù)IL2Rα上調(diào)横腿，即使在富含TGFB1的培養(yǎng)基中也是如此颓屑，這有助于腫瘤中的免疫抑制微環(huán)境。

來源：Cellectis官網(wǎng)

臨床前數(shù)據(jù)表明灰深，UCARTMESO在體外和體內(nèi)對MSLN表達(dá)細(xì)胞系具有強(qiáng)大的活性饵卸，在胰腺癌和胸膜間皮瘤小鼠模型中具有體內(nèi)活性。

來源：Cellectis官網(wǎng)

具體來說彰饭，體外實(shí)驗(yàn)顯示TGFβR2 敲除的MESOCAR-T細(xì)胞對H226細(xì)胞（一種表達(dá)MSLN并能產(chǎn)生TGFβ的間皮瘤細(xì)胞系）顯示出體外細(xì)胞毒性活性驻奇。殺傷效果與CAR-T細(xì)胞的劑量成正比。

利用免疫缺陷間皮瘤模型小鼠評估TGFβR2 敲除的MESOCAR-T細(xì)胞的體內(nèi)活性肤贮。結(jié)果顯示：1）在所有接受CAR-T治療的小鼠中觀察到腫瘤消退（和生存率增加）峰抽。2）在研究結(jié)束時(shí)（第70天），3x106個CAR-T細(xì)胞的治療劑量下幾乎無法檢測到腫瘤。

Cellectis免疫部高級副總裁Laurent Poirot博士指出：“總的來說榛开，數(shù)據(jù)表明TGFBR2基因敲除為UCARTMESO提供了重要的額外特性瘟甩，即盡管存在免疫抑制腫瘤微環(huán)境，但仍可能產(chǎn)生非常有效的治療姚锥，并支持其治療實(shí)體腫瘤的臨床開發(fā)询崇。”

Cellectis的數(shù)據(jù)發(fā)布之際凉逛，正是現(xiàn)貨型CAR-T療法面臨困難的時(shí)期性宏。上個月，美國FDA迫使該領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者之一Allogene Therapeutics停止所有臨床試驗(yàn)状飞，原因是該公司發(fā)現(xiàn)其治療淋巴瘤的抗CD19 CAR-T抗體ALLO-501A存在染色體異常毫胜，這與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Allogene正與FDA合作解決這個問題昔瞧。

然而指蚁，Allogene的困境逐漸波及到Cellectis，因?yàn)楹笳邉?chuàng)造了用于制造ALLO-501A的TALEN基因編輯技術(shù)自晰。TALEN技術(shù)是Cellectis管線的骨架凝化，其股價(jià)也因Allogene的壞消息而下跌17%。去年夏天酬荞，Cellectis在其抗CS1同種異體CAR-T早期試驗(yàn)中一名患者心臟病發(fā)作并死亡后搓劫，其自身也受到了臨床研究控制。11月控制解除混巧，試驗(yàn)已經(jīng)恢復(fù)枪向。

不過，Cellectis首席執(zhí)行官Andre Choulika上周在公司第三季度電話會議上對UCARTMESO的前景表示了信心猎蚀。他稱臨床前研究的數(shù)據(jù)很吸引人糠牍，并建議UCARTMESO可以與其他療法結(jié)合使用，以潛在地治療更多不同類型的癌癥竖杂。

參考資料：

1# UCARTMESO:Mesothelin (MSLN) targeting allogeneic CAR-T cells engineered to overcome tumorimmunosuppressive microenvironment. （來源：Cellectis官網(wǎng)）

2#Cellectis Presents First Preclinical Data on UCARTMESO,an Allogeneic CAR-T Cell Product Candidate Targeting Mesothelin to Treat SolidTumors at the Annual Meeting of the Society for Immunotherapy of Cancer （來源：Cellectis官網(wǎng)）

3# SITC: Cellectis' off-the-shelf CAR-T for pancreatic cancer and mesothelioma shows activity in mice （來源：FIERCE Biotech）