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近日，一款新的細(xì)胞療法點(diǎn)燃了投資者的熱情取涕。

在大洋彼岸蜈藏，Adaptimmune的TCR-T療法藥物Tecelra獲得FDA批準(zhǔn)上市恒建，成為全世界首款上市的TCR-T藥物叹惕。在CAR-T還在血液瘤適應(yīng)癥中尋求突破時(shí)荷逞，該療法直接被批準(zhǔn)了實(shí)體瘤適應(yīng)癥——滑膜肉瘤容燕。

而恰巧國(guó)內(nèi)方面也來(lái)了新的消息，香雪制藥的TCR-T藥物TAEST16001注射液被CDE納入突破性治療品種名單缨伊，大大加快了臨床和審批上市的進(jìn)程。

而今日进宝，又以該療法的新消息傳來(lái)：老樹(shù)東北制藥開(kāi)出了新花——收購(gòu)了在TCR-T療法深耕的公司鼎成肽源刻坊。

該療法的備受重視并不是偶然，由于對(duì)實(shí)體瘤的顯著作用佩嘀，它的適應(yīng)癥空間將要比CAR-T大非常多易祖，未來(lái)隨著靶點(diǎn)的拓展，它的商業(yè)化價(jià)值或許將遠(yuǎn)超現(xiàn)在的估量沫杜。

TCR-T——另辟蹊徑的細(xì)胞療法

TCR-T與CAR-T療法步驟是看起來(lái)是大體相似的悍写。基本思路都是提取患者的血液垛岛，在血液中分離和純化T細(xì)胞暴艘。然后對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行在體外進(jìn)行基因修飾使其能夠特異性識(shí)別特定抗原，使其成為CAR-T或TCR-T細(xì)胞限剩，然后再將成品細(xì)胞在體外進(jìn)行培養(yǎng)擴(kuò)增柬沾，最后注射進(jìn)入患者體內(nèi)。

但在療法機(jī)制上魂麦，二者有較大差距住秉。概括來(lái)說(shuō)，CAR-T療法中的T細(xì)胞靶向的是誰(shuí)呢钧失？是血液瘤細(xì)胞例如B細(xì)胞表面的抗原睹傻，最經(jīng)典的抗原自然是CD19和BCMA。而這也造成了CAR-T的局限性哼转，首先是實(shí)體瘤用的靶點(diǎn)基本都不是腫瘤特異性靶點(diǎn)明未，其在正常細(xì)胞上也會(huì)適當(dāng)表達(dá)，這對(duì)其安全性造成了巨大的挑戰(zhàn)壹蔓，而血液瘤不同亚隅，雖然正常B細(xì)胞也會(huì)被攻擊，但只要患者造血功能正常便能及時(shí)恢復(fù)庶溶。此外煮纵，就是CAR-T細(xì)胞是識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面抗原來(lái)殺滅腫瘤的，但實(shí)體瘤微環(huán)境相當(dāng)復(fù)雜偏螺，其內(nèi)部太多不規(guī)則的血管和細(xì)胞行疏，大大影響了CAR-T與癌細(xì)胞的接觸匆光。

而TCR-T療法具體殺滅腫瘤細(xì)胞的過(guò)程是如何的呢？核心在于TCR與MHC兩個(gè)關(guān)鍵概念酿联。組織相容性復(fù)合物-多肽綜合體（MHC）是細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)终息，它可以呈遞細(xì)胞內(nèi)部的蛋白抗原片段到細(xì)胞表面。TCR是T細(xì)胞表面的特異性受體贞让。其通過(guò)識(shí)別并結(jié)合特定細(xì)胞上的MHC呈遞的抗原艺滑，從而激活T細(xì)胞。另外MHC可將細(xì)胞內(nèi)的蛋白分解后的片段呈現(xiàn)在細(xì)胞表面砰染，TCR通過(guò)與MHC相結(jié)合來(lái)判斷靶細(xì)胞是否正常跳犹，如果T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)MHC呈現(xiàn)出的蛋白片段是變異的，就會(huì)殺死靶細(xì)胞标增。

一般情況下人體內(nèi)天然的TCR對(duì)腫瘤細(xì)胞特定抗原的親和力相對(duì)較低玻冗，無(wú)法大規(guī)模識(shí)別和殺死腫瘤細(xì)胞。而TCR-T療法設(shè)計(jì)的核心理念就是改造TCR杠卜，使其擁有特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞的能力逐枢，從而有效識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞。

CAR-T和TCR-T二者免疫過(guò)程的區(qū)別在于是否需要MHC分子的參與坠屹。TCR-T必須通過(guò)與MHC特別分子的有效相互作用來(lái)產(chǎn)生免疫殺滅腫瘤細(xì)胞遍跌。而MHC分子的優(yōu)勢(shì)在于其可以把胞內(nèi)抗原傳遞到細(xì)胞分子表面，從而不用局限于腫瘤細(xì)胞表面的抗原兵扭，大大拓展了實(shí)體瘤相應(yīng)的靶點(diǎn)竖怯。而CAR-T細(xì)胞識(shí)別腫瘤表面的特異性抗原不需要MHC處理，這樣可以免去一些局限性好猪，但也較大限制了靶點(diǎn)的想象力胀茵。

此外，在穩(wěn)定性和安全性上挟阻，TCR-T均體現(xiàn)了相對(duì)CAR-T非常好的優(yōu)越性琼娘。CAR-T由于CAR-T細(xì)胞的大量擴(kuò)增，易于引發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征附鸽，這已經(jīng)是老生常談脱拼。而在臨床試驗(yàn)中，TCR-T的副反應(yīng)則明顯發(fā)生率較低坷备。此外熄浓，TCR-T的基因改造并不會(huì)導(dǎo)入人為改造的基因，免疫原性低省撑，可以使得改造后的TCR-T細(xì)胞在人體內(nèi)存活時(shí)間大大延長(zhǎng)赌蔑。

先驅(qū)者Adaptimmune

在TCR-T領(lǐng)域，Adaptimmune(ADAP)應(yīng)該是第一個(gè)舉起火把的人竟秫。

十年飲冰娃惯，難涼熱血跷乐，這是biotech的常態(tài)，也是其創(chuàng)始人應(yīng)該有的品質(zhì)罗迎。ADAP成立于2008年泊宴，2014年入選Fierce15榜單，成為明星biotech之一秒足。次年钱图，其在美股上市，募資1.5億美元寿伊。

值得注意的是撩怀，在2019年，ADAP購(gòu)買了日本Noile-Immune公司的PRIME技術(shù)越匕，用于T細(xì)胞的增殖誘導(dǎo)和遷移增強(qiáng)氛侨。而另一家購(gòu)買該技術(shù)的biotech現(xiàn)在已經(jīng)名揚(yáng)四海缩笤，它的名字叫傳奇生物煎敢。

其首發(fā)管線就是近期獲批上市的FIC——Afami-cel，靶向MAGE-A4殿恤，適應(yīng)癥為滑膜肉瘤盲趟。

而TCR-T在首先尋求突破的適應(yīng)癥上，往往都會(huì)選擇軟組織肉瘤慎陵。在美國(guó)每年有13000例新發(fā)軟組織腫瘤患者眼虱，其中5-10%為滑膜肉瘤，五年生存率僅為20%席纽。也有說(shuō)法捏悬，軟組織肉瘤的真實(shí)發(fā)病率被低估，特別是在2001年之前润梯，很大一部分胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）患者可能沒(méi)有被納入腫瘤登記數(shù)據(jù)庫(kù)过牙。

目前該領(lǐng)域的療法也較為傳統(tǒng)，除了一些化療藥物外纺铭，比較經(jīng)典的藥物是帕唑帕尼——一種多蛋白酪氨酸激酶小分子抑制劑寇钉，由葛蘭史塔克研發(fā)，它的FDA獲批時(shí)間已經(jīng)要追溯到2009年了舶赔。而近年來(lái)扫倡，由其與PD-1單抗聯(lián)合用藥是比較主流的治療策略。帕唑帕尼的銷售峰值在2014年竟纳，為7.32億美元左右撵溃。

這也從側(cè)面折射出這次Afami-cel的獲批，對(duì)該項(xiàng)適應(yīng)癥具有里程碑式的意義锥累。其加速獲批也主要是依賴于SPEARHEAD-1的實(shí)驗(yàn)結(jié)果掸柏。

SPEARHEAD-1是一項(xiàng)單臂虹烈、開(kāi)放標(biāo)簽、2期試驗(yàn)椒玖，將16歲以上診斷為晚期滑膜肉瘤或黏液樣脂肪肉瘤/黏液樣圓細(xì)胞脂肪肉瘤的患者納入試驗(yàn)1隊(duì)列裳岳。患者基線上胯夏，必須既往接受過(guò)蒽環(huán)類藥物或含異環(huán)磷酰胺方案的治療锡疗。

結(jié)果顯示，患者的ORR為43%豆出，中位至緩解時(shí)間為4.9周囊嘲，中位DOR為6個(gè)月，總生存期上吵淌，隊(duì)列1患者的中位總生存期約為17個(gè)月锯帚。對(duì)afami- cell治療有反應(yīng)的患者在治療后2年有70%的機(jī)會(huì)存活。

這個(gè)數(shù)據(jù)所彌補(bǔ)的被处，是目前該適應(yīng)癥后線治療的稀缺性楞播，目前仍然是上個(gè)時(shí)代的主流藥物在苦苦支撐，前線藥物無(wú)非是主流的化療藥物肢簿，而后線藥物目前也只有帕唑帕尼和艾日布林等少數(shù)小分子藥物可用靶剑，只有少數(shù)特殊情況才能用K藥等抗體藥物。如此情況之下池充，一款優(yōu)異的后線療法無(wú)疑是該適應(yīng)癥一支強(qiáng)大的生力軍桩引。

銷售方面，該藥的定價(jià)比市面上主流的CAR-T療法還要高出許多收夸，達(dá)到了72.7萬(wàn)美金/針坑匠。公司預(yù)計(jì)每年將會(huì)有數(shù)百例病人接受TECELRA?的治療，其產(chǎn)品以目前的適應(yīng)癥來(lái)看卧惜，年銷售額峰值可能將達(dá)4億美元厘灼。

但筆者認(rèn)為，該公司的后續(xù)管線和適應(yīng)癥拓展序苏，遠(yuǎn)比這個(gè)這個(gè)FIC目前的適應(yīng)癥具有想象力空間手幢。

其另一條同時(shí)正在開(kāi)發(fā)的管線lete-cel 目前正處于臨床II期階段，靶向NY-ESO-1忱详，其適應(yīng)癥為該靶點(diǎn)陽(yáng)性的滑膜肉瘤和黏液樣圓細(xì)胞脂肪肉瘤围来。根據(jù)其臨床I期數(shù)據(jù)，在73例接受Lete-cel治療的患者中阿座，45例可評(píng)價(jià)療效乃衫，其ORR率達(dá)到了40%，且中位緩解持續(xù)時(shí)間為10.6個(gè)月。對(duì)于I期來(lái)說(shuō)额神，這已經(jīng)是個(gè)不小的樣本量卸窿，足以代表相對(duì)豐富的信息。

這兩條管線的并行推進(jìn)惑膀，目的則是對(duì)軟組織肉瘤進(jìn)行更加廣泛的覆蓋唐肩。據(jù)預(yù)測(cè)，lete-cel的銷售峰值同樣可以達(dá)到4億美元贼么。但TCR-T療法的想象力穗掘，還可以得到更大拓展。

ADAP的第三條管線：uza-cel便著重在拓展適應(yīng)癥介她。其目前的鉑耐藥卵巢癌適應(yīng)癥已經(jīng)進(jìn)展到了臨床II期階段称啸，而該適應(yīng)癥人群遠(yuǎn)大于前者。在美國(guó)疾就，卵巢癌是婦科腫瘤首位的致死原因澜术，在所有腫瘤中排第五位。根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(ACS)的估計(jì)猬腰，2021年美國(guó)有超過(guò)2.1萬(wàn)例卵巢癌新發(fā)病例鸟废，超過(guò)1.3萬(wàn)人死于卵巢癌。

此外漆诽，uza-cel的另外兩條早期前線治療適應(yīng)癥的管線也推進(jìn)到了臨床I期階段侮攀，其中一條管線是尿路上皮癌锣枝，另一條是頭頸癌厢拭。這幾個(gè)適應(yīng)癥Afami-cel的相對(duì)首發(fā)適應(yīng)癥而言，人數(shù)也得到了數(shù)倍的擴(kuò)增

如果說(shuō)前幾天獲批的Afami-cel只是開(kāi)胃小菜與市場(chǎng)試驗(yàn)品撇叁，那么uza-cel才是真正橫掃市場(chǎng)的TCR-T療法的饕餮盛宴供鸠。

巧合發(fā)生——國(guó)內(nèi)同時(shí)驚現(xiàn)Breaking News

就在ADAP獲批的同時(shí)，國(guó)內(nèi)的香雪制藥也傳來(lái)了TCR-T獲得突破性進(jìn)展的消息——TAEST16001被納入突破性治療品種名單陨闹。

香雪制藥這家公司其實(shí)在二級(jí)市場(chǎng)名氣并不大楞捂，因?yàn)樗鋵?shí)是做中藥起家的公司，能夠下定決心去跨界拓展如此前沿的療法趋厉，決心令人感嘆寨闹。

TAEST16001靶向NY-ESO-1，適應(yīng)癥為HLA-A*02:01陽(yáng)性且表達(dá)NY-ESO-1抗原的晚期軟組織肉瘤患者陶簿。該管線是中國(guó)首個(gè)獲得IND批件的TCR-T產(chǎn)品欣骏，也是我國(guó)唯一進(jìn)入II期臨床的TCR-T管線。并且其臨床進(jìn)度航十，比起同靶點(diǎn)的lete-cel絲毫不差耽晦。

根據(jù)2024年ASCO大會(huì)上展出的II期臨床數(shù)據(jù)，該II期臨床有其局限性：受試者太少诊势，僅有8名患者洲棍。由獨(dú)立影像評(píng)估委員會(huì)（IRC）評(píng)估的最佳緩解率為50%（4/8）质圾。由IRC和研究者評(píng)估的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）均為5.9個(gè)月。目前仍在隨訪狀態(tài)助碰。

這不是其第一次亮相該ASCO棋蒂，事實(shí)上，其I期臨床結(jié)果已經(jīng)亮相過(guò)2022年ASCO婚乌。根據(jù)其I期臨床數(shù)據(jù)赘双，腫瘤客觀緩解率(ORR)達(dá)到41.7%，與let-cel的數(shù)據(jù)相當(dāng)珍特。而I期研究結(jié)果也刊登在了IF約為17的期刊：《Cell Reports Medicine》上祝峻。

但該藥的商業(yè)價(jià)值的催化真的值得目前香雪制藥連續(xù)好幾天20%的漲幅嗎？目前來(lái)看值得商榷扎筒。因?yàn)槟壳發(fā)et-cel與其具有非常相似的數(shù)據(jù)和進(jìn)度莱找，可比性較高，目前l(fā)et-cel的銷售峰值預(yù)估為4億美元嗜桌，并且美國(guó)的定價(jià)普遍比中國(guó)高奥溺，其定價(jià)可以達(dá)到70億美元以上。按照CAR-T的定價(jià)來(lái)看骨宠，美國(guó)的定價(jià)換算成人民幣大約是中國(guó)定價(jià)的2.5-3倍左右浮定，按照三倍來(lái)計(jì)算，該藥在中國(guó)的定價(jià)大約為170萬(wàn)元层亿。但中國(guó)的總?cè)藬?shù)比美國(guó)高桦卒，但中國(guó)肯定無(wú)法醫(yī)保報(bào)銷，且人均收入不如美國(guó)的情況下匿又，如果按照治療人數(shù)1.5倍來(lái)進(jìn)行估算方灾，那么該藥的銷售峰值大約為14-15億元。

但如果再考慮CAR-T療法在中國(guó)銷售上不及預(yù)期的情況稿屏，目前中國(guó)市場(chǎng)對(duì)該藥物的接受程度并不樂(lè)觀播托。以藥明巨諾的CAR-T貝諾達(dá)為例，它2021年9月上市滋冀，第二個(gè)完整年度的2023年開(kāi)出的處方184張丙藤，整個(gè)公司營(yíng)收僅僅1.74億元。因此凿食，TCR-T真正的銷售峰值還需要繼續(xù)再向下調(diào)低預(yù)期窘螃。

事實(shí)上，該藥獲批突破性療法確實(shí)應(yīng)該獲得一定股價(jià)催化廷碴，但目前該公司也有一定的不利因素砾楞，最近三年累計(jì)虧損16億元，2020年之前都處于盈利狀態(tài)，2020年歸母凈利潤(rùn)為7200萬(wàn)元顿豹。所幸目前虧損正在同比縮窄扇牢，2023年虧損僅為2021年一半左右。

此外跋擅，目前該公司的現(xiàn)金儲(chǔ)備也值得商榷椰陋，目前2023年其現(xiàn)金儲(chǔ)備僅剩1.5億左右，而在2020年其現(xiàn)金儲(chǔ)備為6.1億元沪曙。其負(fù)債率也處于逐步上升的趨勢(shì)奕污，從2020年9月底的57.07%到了2023年9月底的70.79%。

從這里也可以看到該公司All in TCR-T療法的決心液走，就看其能否依靠自己獨(dú)立跑出碳默，熬到商業(yè)化放量夜盡天明的那天。

而今天缘眶，由于TCR-T居高不下的熱度嘱根，東北制藥也迎來(lái)了股價(jià)的大漲，原因是收購(gòu)鼎成肽源而被投資者們發(fā)現(xiàn)且炒作巷懈，也從側(cè)面印證了投資者對(duì)該藥物的關(guān)注度该抒。但收購(gòu)如此前沿的療法是一體兩面的事情，同時(shí)也面臨著風(fēng)險(xiǎn)顶燕。

鼎成肽源目前還沒(méi)有TCR-T產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段凑保，屬于較為早期的biotech，其進(jìn)展最快的DCTY1102目前走到IND申報(bào)階段涌攻。不過(guò)它的靶點(diǎn)很有意思欧引，為KRAS G12D，該靶點(diǎn)主要針對(duì)的適應(yīng)癥是胰腺癌和腸癌咱贪，韩艾。KRAS基因是人類癌癥中最常見(jiàn)的突變癌基因之一筛六，其突變頻率在胰腺癌中為35%价值、結(jié)直腸癌為13%和非小細(xì)胞肺癌4%。

該靶點(diǎn)從前成藥性較為困難通溜，近期終于取得了突破拷治。而走的最快的，是醫(yī)藥一哥恒瑞的HRS-4642溪毕。根據(jù)其在ESMO2023年會(huì)上公布的I期臨床階段性報(bào)告胃琴，已入組的18例受試者中（肺腺癌n=10，結(jié)直腸癌n=5穿汽，闌尾粘液腺癌遥附、卵巢癌和胰腺癌各1例），1例達(dá)到部分緩解（PR），疾病控制率（DCR）77.8%跋岳，53.8%的受試者靶病灶縮小院仿。其中10例NSCLC患者中，1例達(dá)到PR速和，DCR高達(dá)90.0%歹垫，62.5%的患者靶病灶縮小。數(shù)據(jù)相當(dāng)可觀颠放。

這可能也體現(xiàn)了老牌藥企在收購(gòu)優(yōu)質(zhì)項(xiàng)目上獨(dú)到的眼光排惨，DCTY1102在未來(lái)的TCR-T療法的適應(yīng)癥拓展上，將起到的作用不可估量碰凶。但前沿療法的背后暮芭，也存在有一定“賭”的成分，目前KRAS G12D這個(gè)靶點(diǎn)的TCR-T療法大多只存在于學(xué)術(shù)文獻(xiàn)的個(gè)例之中欲低，真正商業(yè)化能不能成功谴麦，帶有極大的不確定性。而東北制藥在這點(diǎn)與香雪有相同之處伸头，都在下一代療法上愿意去冒風(fēng)險(xiǎn)匾效，完成自身向創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)的轉(zhuǎn)型。

結(jié)語(yǔ)：TCR-T療法在近期頻出熱點(diǎn)恤磷，背后折射出的投資者們對(duì)細(xì)胞療法由血液瘤到實(shí)體瘤拓展的期待面哼，而如今這個(gè)期待距離變成現(xiàn)實(shí)，已經(jīng)不再遙遠(yuǎn)绷煎。