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被視作“小分子藥物領(lǐng)域的下一個(gè)風(fēng)口”的分子膠，又雙叒叕被押寶了拣薄。

撰文| Kathy

8月6日搭奄，萬春醫(yī)藥子公司Seed Therapeutics（以下簡稱萬春Seed）宣布，與衛(wèi)材達(dá)成戰(zhàn)略研究合作招狈，共同開發(fā)和商業(yè)化多個(gè)神經(jīng)退行性疾病和腫瘤領(lǐng)域的新型分子膠降解劑艇氯，交易總額為15億美元。這是繼今年5月連續(xù)兩家中國Biotech達(dá)成分子膠出海授權(quán)后的又一新BD交易类棍。

受此消息影響药炊，萬春醫(yī)藥美股開盤上漲10.17%。

萬春作為大眾原本印象中陷入“假死”狀態(tài)的Biotech堡迷，卻在進(jìn)入今年3月后变跃，股價(jià)開始出現(xiàn)波瀾，從股價(jià)頻頻低于1美元/股瀕臨退市，到持續(xù)上漲瘪决，大有“死而復(fù)活”之勢脸候。早前便有業(yè)內(nèi)人士透露，背后很大一部分原因在于其分子膠項(xiàng)目所帶來的想象空間绑蔫。這一次交易的官宣运沦，進(jìn)一步印證了此事。

不過配深，最近3個(gè)月携添，萬春的股價(jià)下跌了22%，股價(jià)現(xiàn)在又回到了2美元/股以下水平篓叶，有業(yè)內(nèi)投資人稱：“市場早就透支了這一消息烈掠。”但是缸托，對于2023年期末僅1775萬美元現(xiàn)金及現(xiàn)金等價(jià)物余額的萬春醫(yī)藥來說左敌，衛(wèi)材的入局，無疑給公司的健康運(yùn)營注入一劑“強(qiáng)心針”俐镐。

而再次被大藥企青睞的分子膠矫限，近兩年誕生了多筆大額授權(quán)交易。然而京革，距離首款分子膠藥物沙利度胺誕生已有半個(gè)多世紀(jì)，來那度胺和泊馬度胺等也都已經(jīng)專利到期趾倾，屬于分子膠賽道的下一款重磅炸彈贪挽，什么時(shí)候才會(huì)到來？

“救活”萬春

根據(jù)協(xié)議绑功，萬春Seed負(fù)責(zé)臨床前靶點(diǎn)篩選泵易，包括E3連接酶的選擇和分子膠降解劑的鑒定，衛(wèi)材將擁有開發(fā)和商業(yè)化此次合作衍生化合物的獨(dú)家權(quán)利窥书。如果衛(wèi)材根據(jù)戰(zhàn)略研究合作行使其專有權(quán)碴厂，萬春Seed有權(quán)獲得高達(dá)15億美元的預(yù)付款和里程碑付款以及分級特許權(quán)使用費(fèi)。

同時(shí)偷被，萬春Seed已啟動(dòng)A3輪融資刮盗，首輪融資金額為2400萬美元，投資者包括衛(wèi)材逝遣。第二輪融資計(jì)劃于2024年第四季度完成书县。不妨先來看看萬春Seed為何能被衛(wèi)材“相中”。萬春Seed是一家利用和改造“分子膠”類藥物分子耽盛，通過蛋白降解技術(shù)攻克“不可成藥”靶點(diǎn)的公司叉屠。值得一提的是，泛素化靶向蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)者、2004年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主阿夫拉姆·赫什科（AvramHershko）教授尉尾，是萬春Seed的研發(fā)團(tuán)隊(duì)一員爆阶。在業(yè)內(nèi)重磅人物的加碼下，萬春Seed獨(dú)立開創(chuàng)了一種能發(fā)現(xiàn)一類分子膠靶蛋白降解劑的前沿技術(shù)平臺(tái)沙咏，用以誘導(dǎo)所有細(xì)胞中普遍存在的蛋白降解機(jī)制辨图，目的是識(shí)別并降解通常不作為藥物靶點(diǎn)的致病蛋白。其分子膠項(xiàng)目主要關(guān)注化學(xué)特性更接近于成藥的新化學(xué)實(shí)體（NCE）芭碍，該開發(fā)策略將最大限度提高后續(xù)研究階段成藥的可能性徒役。根據(jù)公司公布管線，目前在研產(chǎn)品8個(gè)窖壕，其中進(jìn)展最快的是腫瘤領(lǐng)域RBM39降解劑忧勿，RBM39是一種必需的富含精氨酸-絲氨酸的RNA結(jié)合蛋白，參與mRNA前體剪接和轉(zhuǎn)錄共激活或共抑制瞻讽。公開資料顯示鸳吸，萬春Seed將于2025年開始將其潛在的“同類最佳”口服RBM39降降劑推進(jìn)到I期臨床研究，根據(jù)生物標(biāo)志物來開發(fā)相對應(yīng)的腫瘤適應(yīng)證速勇。此外晌砾，還將在2025年推進(jìn)Tau降解項(xiàng)目（用于阿爾茨海默病）的體內(nèi)療效研究欠慢，并在2026年推進(jìn)IND衫荒。這已經(jīng)不是萬春Seed第一次被跨國巨頭青睞了。早在2020年11月笋夸，禮來就與萬春Seed達(dá)成了總金額7.9億美元的合作開發(fā)協(xié)議液啃，旨在共同開發(fā)泛素化靶向蛋白質(zhì)降解新藥。禮來與衛(wèi)材相繼“看上”萬春Seed椿啦，是對其分子膠平臺(tái)潛力的肯定墨仰。當(dāng)然，這也是一家曾瀕臨退市的Biotech“絕處逢生”的利器估董。

MNC開啟“海捕”

分子膠的代表藥物當(dāng)屬三大“度胺”拯耿。

2005年上市的來那度胺，獲批時(shí)被稱為“新三大神奇藥物”之一胃愉，常駐全球腫瘤藥“百億美元俱樂部”射粹，蟬聯(lián)多年的小分子銷冠，這正是一款分子膠藥物现粗，是BMS在收購Celgene（新基）時(shí)獲得的买雾。

最早獲批的分子膠藥物則是沙利度胺，早在1956年在德國批準(zhǔn)試銷杨帽。再加上2013年獲FDA批準(zhǔn)的泊馬度胺（來那度胺衍生品）漓穿，這三款產(chǎn)品是分子膠的代表性藥物嗤军。

以“分子膠”為關(guān)鍵詞，智慧芽新藥情報(bào)庫中可以檢索到的與分子膠有關(guān)的在研或者上市藥物共計(jì)75種晃危，涉及適應(yīng)癥247個(gè)叙赚，靶點(diǎn)37個(gè)，臨床試驗(yàn)2136項(xiàng)僚饭，其中有試驗(yàn)結(jié)果的共計(jì)1187項(xiàng)震叮。（截至2024年4月）

不過全球已上市、頗具銷售規(guī)模的分子膠藥并不多鳍鸵，似乎還停留在十年前三大“度胺”那里苇瓣，有些“雷聲大雨點(diǎn)小”。

究其原因偿乖，目前大多數(shù)分子膠仍依賴于偶然發(fā)現(xiàn)击罪，如三大分子膠藥物，均是研發(fā)人員“偶然”發(fā)現(xiàn)所得滨胰，無異于“用非常廣泛的網(wǎng)捕魚”崭夺，其開發(fā)上至今還有很多難題待解，例如缺乏合理的設(shè)計(jì)策略感栋，難用化學(xué)方法直接設(shè)計(jì)分子膠藥物史代，內(nèi)在分子機(jī)制有待進(jìn)一步明晰，難打破度胺類藥物的局限性姥仍，還需要復(fù)雜的生物學(xué)驗(yàn)證等等乐玛。

“開發(fā)新的分子膠難度很大，大部分分子膠在設(shè)計(jì)能力上尚還缺乏傻牙，截至目前也還沒有能有效預(yù)測分子膠誘導(dǎo)PPI復(fù)合物的結(jié)合模型纪立。如此高技術(shù)壁壘下，下一個(gè)分子膠賽道的產(chǎn)品青礁，究竟何時(shí)能到來燃徊？”一位關(guān)注分子膠藥物領(lǐng)域的投資人有這樣的擔(dān)憂源玉，這個(gè)行業(yè)迫切需要一些更多的積累谋监，才能夠看到這類產(chǎn)品最終的臨床價(jià)值。

制藥巨頭們炼吴，也在前赴后繼本鸣。尤其是隨著近年來分子膠技術(shù)的潛力逐漸顯現(xiàn)，全球TOP20的公司硅蹦，幾乎半數(shù)都加大了在這個(gè)賽道的投資力度荣德。

默沙東、BI童芹、默克都分別與Proxygen達(dá)成相關(guān)合作協(xié)議涮瞻，開發(fā)分子膠產(chǎn)品鲤拿。

羅氏在2023年分別與Orionis Biosciences、Monte Rosa Therapeutics達(dá)成合作署咽，開發(fā)新型分子膠藥物近顷，包括腫瘤學(xué)和神經(jīng)退行性疾病等等。

諾和諾德與美國圣迭戈的生物科技公司Neomorph達(dá)成最高14.6億美元的合作宁否，開發(fā)分子膠來治療罕見疾病窒升。

默沙東與C4 Therapeutics簽署了預(yù)估價(jià)值25億美元的合作和許可協(xié)議，以開發(fā)降解劑-抗體偶聯(lián)物（DAC）慕匠。

BMS則是延續(xù)了與Evotec SE在分子膠降解劑領(lǐng)域的戰(zhàn)略合作饱须。值得注意的是，雙方在分子膠領(lǐng)域的合作始于2018年隔阔。

武田則是牽手了國內(nèi)biotech達(dá)歌生物果孝，合作發(fā)現(xiàn)和開發(fā)用于腫瘤學(xué)、神經(jīng)科學(xué)和炎癥領(lǐng)域多個(gè)靶點(diǎn)的新型分子膠降解劑坐默，合作金額最高可達(dá)12億美元神灵。

分子膠技術(shù)自發(fā)現(xiàn)至今已有幾十年的歷史，然而蚜玲，想開發(fā)新型的分子膠藥物是具有極大挑戰(zhàn)的浓先。在革新疾病治療方式、突破難以成藥靶點(diǎn)结憾、尋找疾病治療新技術(shù)方面矢老，大型制藥公司變得愈發(fā)積極。下一個(gè)成藥還要等多久遗赘，還依然要畫個(gè)問號(hào)斋葱。