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激活素II受體通過對肌肉代謝這個調(diào)控回路的機(jī)理研究铲蒸，揭示了對其干預(yù)所引起的下游生物效應(yīng)，發(fā)展成了一個熱門新藥靶點(diǎn)雌芽。無論是禮來制藥的比馬格魯單抗，還是來凱醫(yī)藥的“激活素管線組合拳”辨嗽，我們都期待在這個領(lǐng)域能夠誕生下一個重磅大藥世落，造福全球的肥胖癥患者。

迷失在翻譯中

肥胖癥一詞的英文是“obesity”糟需，來自拉丁詞語 “obesitas”屉佳，意思是“脂肪”或“肥胖”，所以中文翻譯成“肥胖癥”準(zhǔn)確明了洲押，是沒問題的武花。但是，“肥胖（fat）”一詞在中西文化中一般都是貶義的诅诱，甚至還帶有一定的侮辱性髓堪，所以在英文語境中，大家都選擇了更為中性的“超重（overweight）”來形容肥胖癥患者娘荡。對肥胖癥患者的治療也就順理成章地被稱為“減重（weight loss）”。雖然這樣的說法顧及到了患者的感受驶沼，但卻不符合“信炮沐、達(dá)、雅”的翻譯原則佛缕，因?yàn)樗⒉粶?zhǔn)確碉伙。

在中文的語境里，本來應(yīng)該被準(zhǔn)確地翻譯成“減重”的“weight loss”陈汇，卻又被陰差陽錯地翻譯成了“減肥”（對應(yīng)的英文詞應(yīng)該是“fat loss”）真译，也是不符合“信、達(dá)燕柠、雅”翻譯原則的猬蚤。但是這樣一來，“減肥”對于肥胖癥患者的治療卻又是非常準(zhǔn)確的尊慷，因?yàn)?strong>肥胖癥患者所面臨的問題正是脂肪過量执寺，而不是肌肉過量，這兩者之間并沒有必然的聯(lián)系肖婴。

如果“減重”不當(dāng)洞惕，減掉了脂肪的同時也減掉了不該被減掉的肌肉刑嚷，對健康生活的影響其實(shí)是相當(dāng)負(fù)面的；只有減掉了脂肪竟坛，才能有效降低包括2型糖尿病在內(nèi)的多種健康風(fēng)險(xiǎn)闽巩，同時必須增強(qiáng)肌肉才能保證生活質(zhì)量。

肥胖到底是不是驳Ｌ馈涎跨？

雖然這在學(xué)術(shù)界早有定論，但是老百姓的心里漫试，多少還是有些疑問的六敬。

在中國改革開放之前，肥胖癥就像2型糖尿病一樣驾荣，絕大多數(shù)人沒有聽說過外构。只有那些關(guān)注發(fā)達(dá)國家新聞軼事的人才有可能讀到只言片語，多半也會認(rèn)為那是西方人吃飽了撐的播掷。改革開放40多年之后审编，中國人的飲食結(jié)構(gòu)已經(jīng)有了巨大的變化。中國疾病預(yù)防控制中心的最新數(shù)據(jù)顯示歧匈，2018年中國成年人肥胖率估計(jì)超過8.1%（8500萬中國成年人）垒酬，是2004年的3倍『棵停【1】

在一篇2023年發(fā)表的題為“中國肥胖及相關(guān)并發(fā)癥的患病率：一項(xiàng)針對 1580 萬成年人的橫斷面真實(shí)世界研究”的研究論文中薛苫，中國學(xué)者得出的結(jié)論是：“超重/肥胖及相關(guān)并發(fā)癥在該人群中非常普遍±”具體說來排貌，根據(jù)中國體重指數(shù)（ Body Mass Index，縮寫B(tài)MI）分類凳福，在受試的成年人中投谅，超重的占比為34.8%，肥胖的占比為14.1% 则钩∧⒕ⅲ【2】換一種更直觀的說法：在每6個成年人中，大概會有2名超重者和1名肥胖癥患者檀巡。

圖1  BMI與幾種疾病發(fā)病率的相關(guān)性

以高血壓為例（見圖1似魄，紅色曲線），體重超重（BMI在25~29.9）人群的高血壓發(fā)病率在10年里是正常體重人群的2倍班聂，而肥胖癥患者更是高達(dá)2.5~3倍竿靠！當(dāng)然2型糖尿病就更不用說了。還有許多看似并不相關(guān)的疾病霍衫，比如膽結(jié)石候引，肥胖癥患者的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的3倍多侯养；另外，癌癥（圖1顯示腸癌）和心血管的發(fā)病率也都有所上升澄干。

很顯然逛揩，肥胖癥患者所消耗的醫(yī)療資源是遠(yuǎn)超正常人群的，而我們需要思考的問題則是如何更有效地分配有限的醫(yī)療資源：是把肥胖定義成“病”麸俘，然后花錢治療肥胖癥呢辩稽，還是不把肥胖定義成“病”，然后花錢治療肥胖所帶來的其它各種疾泊用摹逞泄？

根據(jù)大數(shù)據(jù)的分析結(jié)果，目前醫(yī)療的提供方（醫(yī)院拜效、藥企等）和醫(yī)療的支付方（保險(xiǎn)公司喷众、個人等）都認(rèn)為，把肥胖定義成“病”紧憾，花錢治療肥胖癥到千，對于有效利用醫(yī)療資源是更合理的選擇。

脂肪與肌肉

你也許會問块生，既然脂肪過量對于健康有諸多不良影響稻诚，為啥現(xiàn)代人這么容易長胖？為啥人類在長期的進(jìn)化過程中沒有淘汰那些容易長胖的基因廓蒜？這就要從人類在這顆星球上的生存環(huán)境說起了辖狞。

從古猿直立行走開始，人類在地球上已經(jīng)度過了20多萬年奴妈。在這20多萬年里岳散，前95%的時間人類都是依靠狩獵和采摘過日子的。所以現(xiàn)代人類的基因依然保留著狩獵采摘時代的印記螃恕，不會有大的改變。

從獲取食物的角度看患并，在整個狩獵采摘時代里膳几，食物沒有保障，進(jìn)食沒有規(guī)律破溺，吃了上頓沒下頓應(yīng)該是常態(tài)启疙。由此我們可以得出兩個推論：

第一，提高儲能效率的基因?qū)ι媸鞘钟欣摹?克脂肪所能提供的能量大約是9卡路里裕循，超過葡萄糖的2倍臣嚣！在那樣的生活環(huán)境中，容易長胖的人是有生存優(yōu)勢的剥哑；第二硅则，能夠提高狩獵和采摘能力的基因?qū)ι嬉彩鞘钟欣摹绻氤晒ΛC取食物淹父，我們的祖先還必須有發(fā)達(dá)的肌肉。但肌肉是耗能的怎虫，為了有效地降低能耗暑认，我們的身體會及時減少沒有用的肌肉，把攝取的能量用于增強(qiáng)那些被反復(fù)使用的肌肉大审。

綜上所述蘸际，基因決定了我們的身體一定會把多余的能量轉(zhuǎn)化成脂肪儲存起來，以防日后食物短缺帶來的饑餓徒扶；與此同時粮彤，如果我們停止使用某些肌肉，它們很快就會發(fā)生萎縮姜骡。即使是年輕人蓝漏，如果長期臥床不起，就算有吃有喝濒垫，仍會流失很多肌肉匕憋。這也是在食物匱乏的環(huán)境中長期進(jìn)化的結(jié)果。

對于老年人來說久泞，肌肉流失與骨質(zhì)疏松一樣是嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的退行性疾病族帅，甚至威脅生命。肌肉流失會導(dǎo)致日车澹活動減少廊睹，由此將進(jìn)一步加快骨質(zhì)流失和肌體退化，跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)也將大大增加缔沐。在美國贤疆，老年人因?yàn)榈购凸钦蹖?dǎo)致的住院人數(shù)比心臟病發(fā)作、中風(fēng)和乳腺癌的總和還要多尊陪》阊荩【3】

激活素與抑制素調(diào)控的肌肉代謝

通過鍛煉，我們可以提高增強(qiáng)肌肉段物，這是眾所周知的酵熙。但是，我們必須考慮到很多老年人的具體情況驰坊，僅靠“鍛煉”確實(shí)還不夠匾二。老年患者的一大特征就是同時患有幾種不同的退行性疾病，其中有不少會限制運(yùn)動和鍛煉拳芙。比如察藐，有一個很普遍的老年病是骨關(guān)節(jié)炎，而這些骨關(guān)節(jié)炎的患者的活動就受到了很大的限制；再比如心臟病的患者分飞，同樣也不能承受大運(yùn)動量的鍛煉悴务，否則風(fēng)險(xiǎn)也會大大增加。

那么有沒有可能通過藥物來增強(qiáng)肌肉的浸须？當(dāng)然也是可以的惨寿，要不然奧運(yùn)會也不必有藥檢了。類固醇和生長激素都可以促進(jìn)肌肉的生長删窒，那是另外一個話題裂垦。如何能更加安全有效地介入肌肉代謝的生物調(diào)控呢？在目前已知的相關(guān)信號回路里很撩，激活素（Activin）與抑制素（Inhibin）調(diào)控回路是研究得比較深入的吝蔽。【4】

1986 年咨只，美國索爾克生物研究所（Salk Institute for Biological Studies）的 Wylie Vale 和 Roger Guillemin 首次從豬卵泡液中分離出了一種新的蛋白質(zhì)超肃。他們研究發(fā)現(xiàn)，該蛋白能夠通過一種不依賴促性腺激素分泌的機(jī)制來誘導(dǎo)促卵泡激素 (FSH) 分泌械拉。于是Roger Guillemin 的團(tuán)隊(duì)將這種新的蛋白質(zhì)命名為“激活素”這一術(shù)語佳绩，以表示該蛋白與早些年發(fā)現(xiàn)的競爭性拮抗劑“抑制素”的作用相反。

研究結(jié)果顯示鸿铐，激活素的幾種亞型——激活素A舰搜、激活素B和激活素AB具有生理相關(guān)性，也是迄今為止被研究最多的胞仅。最近有報(bào)告提出了其他變體的作用蚪桐，例如激活素C在性腺或肝臟病理學(xué)中的作用以及激活素E（βE βE）在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中的作用 ，等等唁映。

研究結(jié)果顯示紫侵，激活素和抑制素都是通過激活素受體復(fù)合物的調(diào)控回路而起作用的，享有共同的機(jī)制蜂大；激活素受體復(fù)合物是這些配體的樞紐闽铐，激活下游的通路。因?yàn)樗紫缺挥眉せ钏貋砻枋瞿唐郑纱说妹?/p>

激活素受體復(fù)合物是一種膜結(jié)合的異源二聚體阳啥，存在兩種I型受體和兩種II型受體，其中I型受體不能單獨(dú)結(jié)合配體财喳，只負(fù)責(zé)傳遞信號；而II型受體的細(xì)胞外域會與配體結(jié)合斩狱，隨后激活 I 型受體耳高。激活素II 型受體主要有A型（ActRIIA）和B型（ActRIIB），它們對激活素和抑制素有大致相同的親和力所踊，但在調(diào)控效應(yīng)上的區(qū)別和協(xié)同作用尚在進(jìn)一步研究中泌枪。

肌肉生長抑制素是骨骼肌生長的主要調(diào)節(jié)劑之一概荷，它是在哺乳動物的調(diào)控回路上研究最廣泛的激活素受體信號激動劑。肌肉生長抑制素的敲除或拮抗都會在表型上使肌肉質(zhì)量顯著增加碌燕。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)误证，肌生長抑制素功能喪失性基因突變存在于多種動物，其中最著名的例子就是比利時藍(lán)牛预旺，肌肉異常發(fā)達(dá)（見上圖）棕凉。這種抑制素功能喪失突變也發(fā)生于人類，與超常肌脂比的報(bào)道相吻合浪熙，同時沒有明顯的健康相關(guān)的并發(fā)癥桃镐。

基于這些基礎(chǔ)研究結(jié)果，激活素受體拮抗劑在畜牧業(yè)锨蹄、體育和醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用潛力受到了廣泛的關(guān)注和大量的資源投入杈鸵。

激活素受體拮抗劑成藥可期

2019年11月，生物醫(yī)藥公司Acceleron與新基公司（Celgene努墩，后被BMS收購）聯(lián)合開發(fā)的新藥利布洛澤（Reblozyl）在美國獲批上市吠冒，通用名為注射用羅特西普（luspatercept），用于治療輸血依賴性β地中海貧血癥引晌。

利布洛澤就是一種激活素II型受體的融合蛋白焙恬，通過與轉(zhuǎn)化生長因子β超家族的配體結(jié)合，增加紅細(xì)胞數(shù)量辕芳，促進(jìn)紅細(xì)胞前體的成熟坚伍。地中海貧血癥雖然是一個罕見病，藥物市場相對小眾记罚，但利布洛澤的成功上市證明了激活素介導(dǎo)的調(diào)控回路和激活素II型受體的可成藥性（druggable）墅诡。

所謂融合蛋白（Fusion Proteins），就是通過連接由不同基因編碼的 2 個或多個結(jié)構(gòu)域而產(chǎn)生的新型蛋白質(zhì)桐智。融合蛋白的目的是結(jié)合基因的不同屬性末早，以提高蛋白質(zhì)治療疾病的能力，并改善單個天然蛋白質(zhì)所缺乏的特性说庭。當(dāng)兩個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域發(fā)生融合時然磷，一部分充當(dāng)結(jié)合的受體，另一部分則可用于增加穩(wěn)定性或新的靶向途徑等功能刊驴。融合蛋白與單克隆抗體相似姿搜，因?yàn)樗鼈兙哂袉我坏木|(zhì)特異性，并且可以由人類或人源化成分組成捆憎，從而規(guī)避了免疫清除舅柜，可用于長期治療。目前已經(jīng)上市的融合蛋白藥物被用于治療癌癥、免疫和炎癥等疾病致份。

2024年3月晶襟，Acceleron（2021年被默沙東以115億美元高價(jià)收購）另一款名為Winrevair（sotatercept）的融合蛋白藥物獲FDA批準(zhǔn)上市，用于肺動脈高壓的治療挣仅。sotatercept也是一款激活素II型受體的融合蛋白笼肴。

利布洛澤和sotatercept這兩個藥物的區(qū)別是：用于治療貧血癥的利布洛澤是激活素IIB型受體（ActRIIB）的融合蛋白；而用于治療肺動脈高壓的Sotatercept則是激活素IIA型受體（ActRIIA）的融合蛋白胀司，將ActRIIA的胞外域與抗體的Fc端融合在一起峦爪，可以阻斷激活素與細(xì)胞膜上的ActRIIA受體結(jié)合，從而降低激活素介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)谍臀。

與罕見病地中海貧血癥不同辱得，肺動脈高血壓是老年人中的常見病，而全球老齡化趨勢推動了市場的發(fā)展抡杈。2023 年沉享，肺動脈高壓藥物市場規(guī)模已經(jīng)達(dá)到了77億美元，預(yù)計(jì)到 2032 年市場規(guī)模將達(dá)到116億美元加梁，復(fù)合年增長率為 4.6%顶质。

ActRIIA的拮抗劑已經(jīng)成藥了，現(xiàn)在ActRIIB的拮抗劑也成藥了融蹂，而且很有可能將是一個重磅大藥旺订，那么對ActRIIA和ActRIIB都有拮抗作用的“雙抗”呢？好像應(yīng)該也能成藥的超燃。那么它的適應(yīng)癥又將是什么呢区拳？

2023年7月禮來公司官宣，將以高達(dá)約19億美元的款項(xiàng)收購生物醫(yī)藥公司Versanis Bio意乓。這是一家專注于開發(fā)治療心血管代謝疾病新藥的生物制藥公司樱调，其唯一核心資產(chǎn)也是一個激活素II型受體拮抗劑的人源抗體，叫“比馬格魯單抗”（bimagrumab）届良，正在進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)笆凌。

與前文提到的兩個已經(jīng)上市的激活素II型受體拮抗劑不同，比馬格魯單抗是對ActRIIA和ActRIIB都有拮抗作用的雙靶點(diǎn)抗體士葫，它是一個具有增肌減脂潛力的候選藥物乞而。

比馬格魯單抗的前世今生

比馬格魯單抗最早“出生”在制藥巨頭諾華的旗下。

諾華的早期臨床前動物藥效學(xué)研究結(jié)果顯示慢显，如果分別使用特異性（只是對ActRIIA或者ActRIIB有中和作用爪模，而沒有交叉活性）的抗體拮抗激活素II受體兩個亞型中的一個，并不能完全阻斷信號的傳遞荚藻，只能將信號傳導(dǎo)減弱散烂；只有使用兩個特異性的抗體巾妖，同時阻斷激活素 II 型受體A和B，才能完全阻斷調(diào)節(jié)信號的傳遞变钙。雖然ActRIIA特異性抗體和ActRIIB特異性抗體在單獨(dú)用藥時也觀察到了一定程度上的骨骼肌增強(qiáng)，但它們聯(lián)合用藥的效果超過了兩種抗體分別使用的簡單加和台筷，展示了協(xié)同效應(yīng)挥棒，與雙靶點(diǎn)的比馬格魯單抗相類似。于是售微，諾華開發(fā)了雙靶點(diǎn)的比馬格魯單抗并將它推進(jìn)到了臨床芭惠。

也許是出于謹(jǐn)慎，諾華首選的適應(yīng)癥是散發(fā)性包涵體肌炎（sporadic inclusion body myositis甩腻，簡稱sIBM）弦离。這是一種老年人中很常見的炎癥性肌肉疾病，在男性中比女性更常見昭仲。其特異性癥狀是近端肌肉（位于或靠近軀干）和遠(yuǎn)端肌肉（靠近手或腳）的慢性萎縮棵章，導(dǎo)致手臂和腿部肌肉嚴(yán)重虛弱，對老年人的起居有嚴(yán)重影響枚冗。但是缓溅，該病的發(fā)病原因目前尚不明確，也沒有發(fā)現(xiàn)該病的患者在激活素受體調(diào)控方面出現(xiàn)異常赁温。

彼時坛怪，比馬格魯單抗雖然獲得了FDA突破性療法的認(rèn)證，但是致病機(jī)理的相關(guān)性卻是存疑的股囊。果然袜匿，到了2016年4月，諾華突然宣布比馬格魯單抗治療sIBM的臨床IIb/III期研究失敗稚疹，該藥物沒有達(dá)到主要臨床終點(diǎn)居灯，需要重新評估完整的數(shù)據(jù)集。業(yè)界有一些專家認(rèn)為贫堰，這個臨床試驗(yàn)的失敗并不是對這個調(diào)節(jié)回路的否定穆壕，而是因?yàn)樯l(fā)性包涵體肌炎并不是比馬格魯單抗所針對的適應(yīng)癥。

于是其屏，諾華在2017至2019期間又進(jìn)行了一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)喇勋，在超重或肥胖的 2 型糖尿病受試者中研究比馬格魯單抗增肌減脂的療效。這項(xiàng)隨機(jī)分組對照的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示偎行，超重或肥胖的 2 型糖尿病受試者在連續(xù) 48 周使用比馬格魯單抗后判逊，體脂（Fat Mass）、肌肉（Lean Mass）和其它代謝相關(guān)指標(biāo)都有改善医狡，從概念上驗(yàn)證了對ActRII通路的抑制有可能成為一種治療過度肥胖和伴隨代謝紊亂的新方法殊纫。但諾華也許是認(rèn)為它單獨(dú)用藥的療效還不夠顯著替熊，在公司重組和管線清理時，將它轉(zhuǎn)讓給了生物醫(yī)藥公司Versanis厌哈。

從諾華獲得比馬格魯單抗授權(quán)之后掘顾，Versanis繼續(xù)推進(jìn)臨床試驗(yàn)。在諾華臨床數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上钟肴，他們決定與司美格魯肽聯(lián)合用藥累踱，試圖搭上GLP-1激動劑的順風(fēng)車，在超重或肥胖的 2 型糖尿病領(lǐng)域里后來居上苏狠。想到這一策略的顯然不止Versanis一家惫借，剛剛在雙靶點(diǎn)的替爾泊肽（tirzepatide）上嘗到了甜頭的禮來，在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果發(fā)表之前便果斷下注钻宠，將Versanis收入囊中堰洛。

就這樣，在經(jīng)歷了短暫的沉寂之后谷市，比馬格魯單抗的開發(fā)又成了大家關(guān)注的熱點(diǎn)蛔垢。

螳螂捕蟬，黃雀在后

在增肌減脂這個賽道上歌懒，禮來的比馬格魯單抗一馬當(dāng)先啦桌，II期臨床試驗(yàn)結(jié)果將在近期內(nèi)揭曉，整個制藥界都在期待及皂。

比馬格魯單抗是對ActRIIA和ActRIIB都有拮抗作用的雙靶點(diǎn)抗體甫男，與ActII結(jié)合的解離常數(shù)KD大約400 pM，而結(jié)合ActIIB的解離常數(shù)KD大約2 pM验烧。兩個活性都很高板驳，但是相差約200倍“穑【5】換句話（不嚴(yán)格地）說若治，當(dāng)血液中該抗體的濃度達(dá)到400 pM時，受體亞型B的活性完全被抑制感混，但受體亞型A的活性還剩50%呢端幼。

目前還沒有進(jìn)一步臨床數(shù)據(jù)說明這兩個受體亞型之間是如何協(xié)調(diào)工作，以及分別拮抗這兩個受體亞型對療效和不良反應(yīng)的影響憨箍。要想找到這兩個亞型之間最為理想的協(xié)同工作狀態(tài)王捧，光有一個雙靶點(diǎn)抗體是做不到的，必須有高特異性的單靶點(diǎn)藥物進(jìn)行不同組合的優(yōu)化研究遇娜。生物技術(shù)公司來凱醫(yī)藥（Laekna）的“組合拳”匹忙，就有可能“黃雀在后”，找到兩個亞型之間更為理想的協(xié)同效應(yīng)区呕，為其后續(xù)藥的開發(fā)拓展出足夠的空間绣峰。

這個所謂的“組合拳”包括：LAE102槐芹，一種ActRIIA特異性的抗體；LAE103掩软，一種針對ActRIIB的特異性抗體填阅；LAE123，一種同時針對ActRIIA/IIB的雙靶點(diǎn)抗體侮夸。通過它們之間的多種靈活組合婴鞭，完全有可能獲得干預(yù)這個調(diào)控回路更優(yōu)的療效與安全比，還有可能擴(kuò)展到其他更多的疾病適應(yīng)癥熙掺，比如肌肉缺少適應(yīng)癥、癌癥以及肺動脈高壓等咕宿。

這個策略有點(diǎn)像打牌坐在下家币绩，不管上家出什么牌，你最好都要跟得上府阀，所以保證手里牌型的靈活性是非常重要的缆镣。在療效方面，來凱醫(yī)藥的臨床前研究結(jié)果顯示试浙，在肥胖（DIO）小鼠模型的三周試驗(yàn)中董瞻，LAE102作為單藥有增肌減脂效果，當(dāng)跟司美格魯肽聯(lián)用時田巴，可以看到更多脂肪的減少以及肌肉保護(hù)作用钠糊，可能足以彌補(bǔ)司美格魯肽導(dǎo)致肌肉流失的不足；而LAE102與LAE103聯(lián)合用藥合又要優(yōu)于LAE102單藥壹哺，但同時抑制兩個靶點(diǎn)也可能會引起更多不良反應(yīng)抄伍，因?yàn)锳ctRIIA-IIB雙基因敲除的小鼠胚胎是無法存活的。

開發(fā)一款以增肌減脂為適應(yīng)癥的藥物管宵，在安全性方面的考量至關(guān)重要截珍。只有盡可能地?cái)U(kuò)大藥物的安全窗口，提高患者的依從性宇涵，才能最終獲得商業(yè)成功惰疯。目前馬格魯單抗在II期臨床中最常見的不良事件是腹瀉和肌肉痙攣，這也讓部分專家擔(dān)心它和GLP-1胃腸道不良反應(yīng)疊加有可能導(dǎo)致安全性風(fēng)險(xiǎn)上升突仆。如果要想提高干預(yù)這個調(diào)節(jié)回路的安全窗口蔫横，“組合拳”顯然也是有優(yōu)勢的，可以在不同的方向上進(jìn)行優(yōu)化耙窥，找到最佳組合捞幅，滿足增肌減脂的臨床需求。

以調(diào)節(jié)回路為平臺的藥物靶點(diǎn)研究

發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證可成藥的新型靶點(diǎn)还皮，一直是新藥研發(fā)的瓶頸之一闲窃。

2005年雹税，時任諾華生物醫(yī)學(xué)研究所（Novartis Institutes for BioMedical Research）所長菲什曼（Mark Fishman）在《自然》雜志上，以“藥物研發(fā)的新語法”為題撰文指出：“只有當(dāng)靶點(diǎn)能夠令人信服地與疾病相關(guān)時骇诈，它們才對藥物發(fā)現(xiàn)有價(jià)值……驗(yàn)證通常也不是一步到位的過程旧庶，而是在流行病學(xué)和疾病生理學(xué)方面，以及動物模型的研究結(jié)果浊洞∏７螅”【6】

對此，他提出了以調(diào)節(jié)回路為平臺的藥物靶點(diǎn)研究法希，認(rèn)為基于路徑的臨床分類法的一個優(yōu)點(diǎn)是它為疾病描述提供了機(jī)制基礎(chǔ)枷餐。當(dāng)通路的多個元素受到影響時，這些測定的結(jié)果變得更容易解釋苫亦。單個蛋白質(zhì)的細(xì)微變化可能低于檢測閾值毛肋，但可以通過包含多個通路成分的復(fù)雜計(jì)算方法進(jìn)行放大。菲什曼根據(jù)這種“新語法”屋剑，以調(diào)節(jié)回路為導(dǎo)向?qū)χZ華生物醫(yī)學(xué)研究所進(jìn)行了重組润匙，以期提高新型靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證的成功率。

激活素II受體正是在這樣的平臺上唉匾，通過對肌肉代謝這個調(diào)控回路的機(jī)理研究孕讳，揭示了對其干預(yù)所引起的下游生物效應(yīng)，發(fā)展成了一個熱門新藥靶點(diǎn)巍膘。無論是禮來制藥的比馬格魯單抗厂财，還是來凱醫(yī)藥的“激活素管線組合拳”，我們都期待在這個領(lǐng)域能夠誕生下一個重磅大藥啄灭，造福全球的肥胖癥患者膏娃。

2024年8月于新澤西

參考文獻(xiàn)

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