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強生在銀屑病領域你拗，一次又一次正中靶心肿功，從英夫利西單抗肝慕，到戈利木單抗和烏司奴單抗槽邮，再到古塞奇尤單抗蜗胖。近日忠藤，強生又掀開了新的故事篇章掉冶，其Icotrokinr治療斑塊狀銀屑病的兩項III期研究告捷，成為首款成功完成III期研究的口服IL-23R靶向藥物糙及∠暧模基于此，強生將推動Icotrokinra的上市之路浸锨。

在銀屑病治療格局的變化上唇聘，藥物靶點迭代的趨勢很清晰，由TNFα領跑私庇，到IL-12/23匿忿、IL-17和IL-23大放光彩，還有JAK家族舀蚕、PDE4等入局內卷执鲜。而Icotrokinra走了另一條劑型進化的通道——從注射走向口服。給藥方式的優(yōu)化與慢病長期治療的需求相匹配厢申，可能進一步激活廣闊的市場鲜伶。

目前，獲批上市的口服銀屑病創(chuàng)新藥物并不多钧饥。因為在銀屑病復雜的發(fā)病機制中惨侍，適合設計成小分子的靶標較少，占比更多的是各類細胞因子童唧，過去一貫的開發(fā)策略是將其開發(fā)成以注射抗體為主的生物制劑栽埠。而Icotrokinr的成功帶來了更多可能性。

從注射抗體到口服藥物的轉化潮镐胃，正在醞釀之中镶骗。賽諾菲推進了口服TNFα抑制劑，禮來重注IL-17小分子抑制劑躲雅。Icotrokinr的另一開發(fā)方Protagonist也希望將成功復制鼎姊，計劃推進口服肽IL-17拮抗劑的開發(fā)。在越來越內卷的競爭時代相赁，優(yōu)勝劣汰的規(guī)則將加速應驗相寇，最終引領銀屑病治療更好、更快地迭代钮科。

IL-23口服多肽站上牌桌

從業(yè)務布局的角度看唤衫，銀屑病是一條值得深耕的大賽道。

據(jù)不完全統(tǒng)計绵脯，全球大約有1.25億人受此疾病困擾佳励。由于進展緩慢，絕大部分患者需長期治療蛆挫，甚至終身用藥赃承，銀屑病也被稱為“不死的癌癥”妙黍。廣泛的患者群體，漫長的治療療程瞧剖，催生出一個數(shù)百億美金的市場酷雌。

很多重磅產品都在此誕生。比如名娶，強生的烏司奴單抗和艾伯維的利生奇珠單抗均以銀屑病為首發(fā)適應癥游禽，前者2023年的銷售額已破100億美元，后者則將在今年跨越百萬美元的大關衅洞。這個市場還培育了諾華的司庫奇尤單抗源照、強生的古塞奇尤單抗和禮來的依奇珠單抗等數(shù)十億美元級別的品種。

在一眾巨頭的布局中流肢，強生在銀屑病領域的表現(xiàn)十分突出锁销。它持續(xù)推出了英夫利西單抗、戈利木單抗期位、烏司奴單抗和古塞奇尤單抗赦牧，引領了銀屑病治療的迭代。而口服IL-23R拮抗劑Icotrokinra將進一步擴大強生在銀屑病領域的影響力剩膏。

Icotrokinra由Protagonist Therapeutics原研胳瑟，是一款選擇性阻斷IL-23R的口服多肽藥物，與IL-23R的結合親和力可達到個位數(shù)的pM級別砂豌∠崞瘢口服多肽的開發(fā)向來存在很多難點，而依托Protagonist特有的多肽技術平臺阳距，Icotrokinra打破了口服多肽生物利用度低塔粒、滲透性和穩(wěn)定性問題、胃腸道降解等開發(fā)壁壘筐摘。

早在2017年卒茬，強生就慧眼識珠，與Protagonist建立合作關系咖熟。接著圃酵，通過兩次深化合作，以及PTG-200和PN-232兩款口服IL-23R靶向肽的失敗探索之后馍管，強生在2021年囊獲的Icotrokinra終于開花結果郭赐，憑借ICONIC-LEAD和ICONIC-TOTAL兩項研究有望解鎖斑塊狀銀屑病適應癥。

針對斑塊狀銀屑病的治療确沸，全球共獲批了22款靶向療法堪置，其中僅安進的PDE4抑制劑阿普米司特和BMS的TYK2變構抑制劑氘可來昔替尼為口服。在POETYK PSO-1/2兩項頭對頭研究中糯锦，氘可來昔替尼已經證明了比阿普米司特更好的治療效果攒陋。不管是BMS還是業(yè)界，都對這個first-in-class藥物寄予厚望值膝。

不過筒煌，就目前取得的商業(yè)化成績而言，氘可來昔替尼的表現(xiàn)似乎與預期有一定差距欺垛。今年是氘可來昔替尼上市的第3年拱宗，其前三季度銷售額為1.63億美元，全年銷售額應該在2-2.5億美元之間隆鹤。而司庫奇尤單抗菜盒、古塞奇尤單抗這些銀屑病暢銷藥物在上市之初就實現(xiàn)快速放量，三年時間銷售額都突破了10億美元汪请。

毫無疑問酪捏，Icotrokinra此次的研究成功會給氘可來昔替尼帶來更多的壓力。通過POETYK PSO-1/2研究與ICONIC-LEAD研究的數(shù)據(jù)對比發(fā)現(xiàn)贸左，Icotrokinra或許是當下具有best-in-class潛力的口服銀屑病靶向療法层锄。

以第16周達到銀屑病面積及嚴重指數(shù)（PASI）至少改善90%（PASI 90）這一指標為例，接受Icotrokinra治療后約有50%的患者實現(xiàn)了PASI 90矿卑，氘可來昔替尼治療的效果在30%左右喉恋，且這些研究中安慰劑表現(xiàn)都差不多。

為了更有力地證明自身優(yōu)勢母廷，強生早已規(guī)劃Icotrokinra挑戰(zhàn)氘可來昔替尼的兩項全球性III期研究（ICONIC-ADVANCE 1和ICONIC-ADVANCE 2）轻黑，預計明年上半年會有結果披露。

在今年9月份的一次投資者會議上琴昆，Protagonist公司首席執(zhí)行官Joaquin Duato曾表示氓鄙，該藥物的獲批將是“改變市場的事件”。

對于Icotrokinra的商業(yè)前景椎咧，Protagonist信心十足玖详，給出預測——所有適應癥的潛在年銷售峰值在50億美元以上。就銀屑病適應癥勤讽，Protagonist認為可能帶來35億美元左右的市場回報蟋座。據(jù)調查，可能有75%的患者愿意從注射劑治療轉向療效與安全性相似的口服藥物脚牍。

更多轉化還在路上

還有一些巨頭玩家也在參與推動銀屑病治療從注射到口服的迭代向臀，這些轉化可能使久經驗證的經典自免靶點重煥新生。

憑借如日中天的度普利尤單抗碗品，賽諾菲在自免領域的地位迅速提升隆文。雄心不止于此，它希望打造出真正的自免帝國芽嗓∪图口服TNFα抑制劑SAR441566就是支撐起賽諾菲雄心的一大底牌轿战。作為公司3款“pipeline-in-a-product”關鍵資產之一，賽諾菲預估SAR441566的潛在峰值銷售額將超過50億歐元随象。

SAR441566的獨特優(yōu)勢在于载蜓，通過扭曲可溶性TNFa三聚體構象來選擇性抑制TNFR1信號傳導，然而它不影響膜結合型TNFα與TNFR2結合聪蔬，從而降低感染風險并提高療效肄绢。

SAR441566已完成一項針對斑塊狀銀屑病患者的Ib期研究。結果顯示无价，相比于安慰劑組详毡，SAR441566組患者的銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)（PASI）在治療4周時改善更顯著（35.09% vs. 15.71%）。在明年上半年琳柱，SAR441566治療銀屑病的一項IIb期研究也將公布結果耻陕。

與強生看好口服IL-23R靶向肽的開發(fā)類似，禮來則大力押注口服IL-17小分子抑制劑假夺，經歷多次失敗也初心不改淮蜈。不難理解，禮來憑借依奇珠單抗已經打通了IL-17的開發(fā)路徑已卷，縱深布局是自然而然可以鞏固梧田、擴大競爭優(yōu)勢的策略。

IL-17R被3種二聚體形式的IL-17激活侧蘸，包括IL-17AA裁眯、AF和 FF』浒基于此穿稳，IL-17抑制劑開發(fā)分化出兩種思路：靶向IL-17A或IL-17A/F。禮來也進行了不同嘗試晌坤。

2019年逢艘，禮來率先推進了自研IL-17A小分子抑制劑LY3509754用于銀屑病的臨床開發(fā)。然而在2022年骤菠，由于肝損傷不良反應它改，這款藥物止步于I期臨床。

探索還在繼續(xù)刃傻。2023年引苇，禮來以24億美元的價格收購了DICE Therapeutics，目標很明確鸣谒，就是看中了2款處于臨床階段的IL-17小分子抑制劑DC-806和DC-853牌鹊。

據(jù)DICE公司介紹，DC-806可同時抑制IL-17AA沟奸、AF兩種二聚體己倾。這種設計經過深思熟慮购哺，之所以選擇不抑制IL-17FF，是因為DICE公司從司庫奇尤單抗和比吉利珠單抗的對比中發(fā)現(xiàn)泌弧，抑制IL-17FF可以適度提高療效扔相，但犧牲了安全性。不過翻框，再精心設計的分子也需要承受失敗的風險。進展較快的DC-806已成為棄子腺首，禮來于2024Q3財報中移除了該管線信粮。

有生力量DC-853被DICE公司定義為DC-806的一種差異化“fast follower”，具有更好的效力和代謝穩(wěn)定性趁啸，可實現(xiàn)更低的給藥劑量强缘。在今年9月，禮來啟動了DC-853治療斑塊狀銀屑病的II期研究不傅。

此外旅掂，在Icotrokinra撞線后，Protagonist也希望將成功復制到口服肽IL-17拮抗劑PN-881的開發(fā)上访娶。

Protagonist總裁兼首席執(zhí)行官Dinesh V. Patel表示：“PN-881是一種潛在best-in-class口服多肽IL-17拮抗劑商虐，在臨床前測試中對IL-17配體的所有3種治療相關二聚體形式都表現(xiàn)出很強的活性，其效力比其他抗IL-17口服小分子類似物高出幾個數(shù)量級崖疤，優(yōu)于或與各種已批準或開發(fā)階段的注射抗體或納米抗體相當秘车。”

值得注意的是劫哼，強生也曾布局口服IL-17抑制劑JNJ-1459叮趴，但也消失在了今年Q3更新的官網(wǎng)管線圖中。

不管各家開發(fā)境遇如何权烧，有一點是明確的丰躺，即有越來越多的玩家發(fā)現(xiàn)了口服銀屑病靶向藥物開發(fā)這片藍海并投身于此。有投入励邓，就一定會有收獲肄琉。我們也期待，銀屑病治療能夠走向更好的迭代壕赘。